临床血脂学与与动脉粥样硬化.ppt

1、,中国动粥网 ,临 床 血 脂 学与动脉粥样硬化,基 础 篇,【血脂组成成分】,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,【脂蛋白】,由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质, 不能直接在血液中被转运, 同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子, 才能在血液中被运输, 并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。,【脂蛋白】,【脂蛋白和载脂蛋白】,脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成, 绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成, 并主要经肝脏进行分解代

2、谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo), 现已发现有20余种载脂蛋白。 载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中, 有几种酶也起很重要的作用, 主要包括脂蛋白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。,【载脂蛋白】,【载脂蛋白】,【载脂蛋白】,【脂蛋白的组成】,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径 (nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度 (g/ml),【脂蛋白的大小】,Doi H et al. Circ

3、ulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.,HDL,LDL,CM,VLDL, IDL, 30 nm,2022 nm,Potentially proinflammatory,915 nm,Potentially anti- inflammatory,【脂蛋白的大小】,TG,CE,FC,Apo,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,

4、1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,【富含TG的脂蛋白】,CM,VLDL,PL,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,【富含胆固醇的脂蛋白】,TG,CE,FC,Apo,PL,Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970.,ApoB,【 LDL的结构】,单层PL和FC亲水性外壳,TG和CE疏水性内核,Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.,ApoA-II,ApoA-I,

5、【 HDL的结构】,单层PL和FC亲水性外壳,TG和CE疏水性内核,Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.,组成分类,A-I HDL,A-I/A-II HDL,A-II HDL,形状分类,饼形,球形,大小分类,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,【 HDL的亚分类】,【脂蛋白】,【脂蛋白】,【脂肪的贮存、动员和运输】,食物脂肪,消化吸收,CM,LP,FFA,LP,氧化利用,GLU,动员,贮存,脂 肪,外周组织,CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH,CH2-O-C-(CH2)14-CH3,O,

6、CH2-O-C-(CH2)16-CH3,O,O,glycerol,fatty acid (3),fatty acid (1),fatty acid (2),【TG的分子结构】,+ 3H2O,R1COOH+ R2COOHR3COOH,LPL,甘油三酯,LPL,FFA,甘油二酯,LPL,甘油单酯,LPL,甘油,FFA,FFA,【TG的分解】,【脂肪酸的氧化】,脂肪酸的活化,脂肪酸的转运,-脂肪酸氧化,【脂肪酸的活化】,R-C-OH + CoA-SH,O,COSCoA合成酶,ATP,AMP+PPi,R-C-SCoA,O,脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与CoA酯化成脂酰CoA的过程。,H-SCoA,肉碱

7、,H-SCoA,肉碱,线粒体内膜,细胞质,线粒体基质,【脂肪酸的转运】,肉碱脂酰转移酶I,肉碱脂酰转移酶II,肉碱载体蛋白,肉碱分子结构,【-脂肪酸氧化】,FAD,FAD+H2,H2O,CoASH,NAD+,NAD+H+,重复循环,-脂肪酸螺旋,肝细胞,线粒体,【脂肪酸的氧化】,【脂肪酸的合成】,乙酰CoA的来源和转运,乙酰CoA的羧化,脂肪酸链的合成,【乙酰CoA的来源和转运】,脂肪酸b-氧化,来源,丙酮酸氧化脱羧,氨基酸氧化,代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成发生在线粒体外，因此产生的乙酰CoA必须转移到线粒体外。乙酰CoA不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过“柠檬酸穿梭”的方式才能

8、从线粒体到达细胞质。,http:/ 的羧化】,CH3-C-SCoA + HCO3- + H+,ATP,ADP+Pi,O,HOOC-CH2-C-SCoA,O,乙酰CoA羧化酶,乙酰CoA,丙酰CoA,在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳单位的直接提供者并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化产物 丙二酸单酰CoA。,脂肪酸合酶系统（FAS）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白： 乙酰CoA-ACP转移酶 丙二酸单酰CoA-ACP转移酶 b -酮脂酰-ACP合酶 b -酮脂酰-ACP还原酶 b -羟脂酰-ACP脱水酶 烯脂酰-ACP还原酶脂酰基载体蛋白（ACP）中央巯基：ACP巯基 外围

9、巯基：b-酮脂酰-ACP合酶巯基,【脂肪酸合酶系统】,中央巯基,外围巯基,ACP,http:/ 酸,巯基乙胺,4-磷酸泛酰巯基乙胺,ACP,ACP辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。,【ACP的功能】,【脂肪酸链的合成】,ACP,乙酰CoA,乙酰基,HSCoA,丙酰CoA,丙酰基,乙酰基,乙酰基,乙酰基,b-酮脂酰基,CO2,NADPH,NADP+,b-羟脂酰基,H2O,反式-D2-烯脂酰基,NADPH,NADP+,脂酰基,脂酰CoA,FFA,HSCoA,HSCoA,HSCoA,【脂肪酸链的合成】,乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰CoA,丙酰

10、CoA,C2,C2,C2,C2,C2,C2,C2,CO2,CO2,C2,C4,C6,C8,C10,C12,C14,C16,【脂肪酸的合成】,细胞质,【胆固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,甲羟戊酸5-焦硫酸,异戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鲨烯,羊毛醇固醇,HMG-CoA还原酶,【脂蛋白代谢】,【脂蛋白外源性代谢】,CM残粒在肝脏的分解,1,STEP,2,STEP,3,STEP,CM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成,CM在血液中的转运,【CM代谢】,TG,CE,TG,FC,PL,FFA,ApoE-R,肠壁细胞,FC,HDL,CM,CM残粒,LPL,激活,FFA,【VL

11、DL、IDL、LDL代谢】,CM残粒GLU脂肪动员肝脏合成,CM残粒LDL转运肝脏合成,LPL,CETP,FFA,激活,VLDL-R,脂肪组织与肌肉,B-RE-R,组装,HDL,VLDL,IDL,LDL,SR-A,FFA,LPL,肝外细胞,LDL-R,LDL-R,【胆固醇的逆向转运(RCT)】,胆固醇自肝外细胞（SMC、 M ）的移出,HDL运载的胆固醇的酯化和CE的转运,胆固醇在肝脏的代谢,FC,FC,oxysterols,LXR/RXR,ABCA1,PPARs,A-I,【FC从巨噬细胞中的流出】,n-HDL,Fibrates, TZDs,New agents,Cell,Membrane,L

12、iver,Peripheral,tissues,VLDL, IDL, LDL,LDL,receptor,LCAT,CETP,FC,CE,CE,TG,TG,CE,HDL,HDL,Free cholesterol (FC),Triglycerides,Cholesterol esters,CETP,Cholesteryl ester transfer protein,LCAT,Lecithin cholesterol,acyltransferase,SR-BI,【胆固醇的逆向转运(RCT)】,A-I,Liver,CE,CE,FC,LCAT,FC,Bile,SR-BI,ABCA1,Macrophag

13、e,Mature HDL,Nascent HDL,A-I,FC,CE,FC,【胆固醇的逆向转运(RCT)】,【HDL的亚型和RCT】,大小分类,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,【胆固醇的逆向转运(RCT)】,CE,FC,积累,ACAT,CEH,Foam Cell,SMC M,LCAT,激活,CETP,SR-A,氧化修饰,CE,FC,ACAT,CEH,LDL-R,肾上腺皮质性腺,CE,FC,ACAT,HDL-R,BA,胆汁,食物,E-R,CM残粒,LDL,IDL,VLDL,HDL,nHDL,卵磷脂,溶血性卵磷脂,LDL-R,ABC1,【脂蛋白代谢】,小肠,LPL,合成

14、,E-R,合 成,TG,HDL,TG水解,TG水解,LPL,VLDL-R,TG水解,LPLHTGL,B-R,E-R,SR-A,LDL-R,激活,CE,CE,FC,CE,FC,合,成,LCAT,LCAT,脂肪组织与肌肉,肝外细胞,CE,HDL-R,【脂蛋白代谢】,食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TG为主。TG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成TG(外源性TG)，同时还有Ch、PL、ApoA、B48与之结合形成CM，进入淋巴管由胸导管再送到血液(图中)。流入血液中的CM，从HDL接受ApoC、E及CE(图中)，各脏器毛细血管内皮细胞表面的LPL被ApoC活化水解CM(图中)，使之

15、转变成仅有ApoB48和ApoE为主的CM残粒，被肝细胞的ApoB、E受体识别并摄取入肝细胞(图中)。CM在血液中半寿期为5-15分钟，空腹时，血中一般无CM存在。,【脂蛋白代谢】,体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(内源性TG)，再与Ch、ApoB100、ApoC及ApoE等结合形成VLDL释放入血中(图中)，血中VLDL再接受HDL上转移的ApoC、E、CE(图中)又在各组织毛细血管壁的LPL作用下，使其核心的TG不断水解(图中)，而后转变成LDL或者VLDL残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中VLDL很不均一，大颗粒的含TG高者可迅速清除，仅10%左右转变成LDL；小颗粒含

16、TG少的VLDL清除较慢，40%转变成VLDL残粒。经肝细胞的LDL受体摄取(图中)，一部分又经LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100为主的LDL。LDL一部分经肝及肝外LDL受体识别摄取入肝内(图中)；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体识别入肝外组织细胞(图中)。,【脂蛋白代谢】,HDL是肝(图中)和小肠(图中)合成的一种脂蛋白，有从末梢组织运送Ch到肝内处理的生理功能。LCAT使卵磷脂的FFA转移到Ch上催化进行胆固醇酯化反应，HDL是其最适底物。刚合成分泌的HDL为新生HDL，呈圆状，含ApoE多，经LCAT作用转变成球状HDL3。图中再

17、转变成HDL2(图中)。粘膜细胞也可合成一部分新生HDL(图中)，HDL还可将ApoC、ApoE、CE转运给CM (图中)及VLDL (图中) 。,http:/ 具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,【脂蛋白的临床意义】,【载脂蛋白】,【载脂蛋白的生理功能】,临 床 篇,【高脂血症的定义】,高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并

18、认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。,【高脂血症的诊断标准】,NCEP ATP III (2001),USA,Cleeman J I. JAMA,2001;285:2486-2497,【高脂血症的诊断标准】,高脂血症诊断标准(1997),中国,高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志： 1997,【高脂蛋白血症分型】,高脂蛋白血症分型(1970),WHO,【高脂血症临床表现】,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起

19、游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎,【原发性高脂血症】,在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病, 是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重, 其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括: LDL受体突变, Apo B100缺陷, Apo E突变, LPL和Apo CII异常等。,【继发性高脂血症】,继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引

20、起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外, 某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。,【家族性高脂血症】,【影响脂蛋白代谢的因素】,【饮食对血脂的影响】,饮食,成分,食量,TC,饱和FA,影响TG水平,胆固醇摄入量从每日200mg/d增加为 400mg/d,可升高血胆固醇5mg/dL,饱和FA摄入量占总热量的从7%增加为14%,TC增高大约20mg/dL, 其中多数为LDL-C,机制可能与肝脏胆固醇含量增加, LDL受体合成减少有关,抑制CE在肝内合成; 促进无

21、活性的非酯化TC转入活性池; 促进调节性氧化类固醇形成; 降低细胞表面LDL受体活性; 降低LDL与LDL受体的亲和性。,【年龄、性别对血脂的影响】,人在出生时脐带血中总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯均较低。6个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到5055岁。随着年龄的增加, 体重也会增加。但是, 依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDL受体活性减退, LDL分解代谢率降低, 也是年龄效应的原因。老年人LDL受体活性减退的机制尚不清楚, 可能是由于随着年龄的增加, 胆汁酸合成减少, 使肝内胆固醇含量增加,

22、 进一步抑制LDL受体的活性。现有资料表明, 除体重因素外, 年龄本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)左右。在4550岁前, 女性的血胆固醇低于男性, 随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物,雌激素能增加LDL受体的活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dL)。,【胆固醇是CHD发病的最重要危险因素】,【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】,七国研究(Seven Countries Study),这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究的先河，该项研究于19

23、58年起由美国明尼苏达大学的Aucel Keys教授为首主持， 对美国、 荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列的12763名4059岁的男性进行长达10年的调查, 结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。,Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131,【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】,美国弗莱明汉心脏研究（Framingham Heart Study, FHS）,FHS对弗莱明汉全镇28000居民中的3060岁的5209名男女对象，每年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影

24、响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.27.0mmol/L( 200 270mg/dL)。,Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85,【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】,多危险因素干预试验(MRFIT),(MRFIT)对356222名男性进行为期6年的研究, 结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生

25、冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。,Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823,【高脂血症的国际流行病学研究】,【高脂血症的国内流行病学研究】,北京和广州工农人群营养因素与血脂水平关系的研究 北京不同年龄组人群的血脂与脂蛋白水平的调查分析 高血压患者的血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平的研究 高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究 北京市首都钢铁公司男工冠心

26、病危险因素前瞻性研究 长沙市中老年人的血脂水平的调查分析 新疆维、哈、汉三民族血脂含量及有关影响因素的研究 关于人群血清胆固醇水平与膳食营养因素的研究 血清脂蛋白(a)的调查分析 国人载脂蛋白及其基因型的测定,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,北欧辛伐他汀生存研究(4S),冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为3570岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.96.3年）。结果显示辛伐他汀

27、治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25、35与10，HDL-C上升8。同时, 辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%, 冠心病死亡的危险性降低42%。,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS),该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法, 对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9

28、年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20，LDL-C降低26, HDL-C增加5%, 甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31，其中明确的冠心病死亡降低28，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22。,Shepherd J, et al. N Engl J Med, 1995,333:1301,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE),该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(

29、男性3583例, 女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄599岁, 总胆固醇6.2mmol/L(240mg/dL), 且LDL-C为3.04.5mmol/L(115170mg/dL), 采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%, 总胆固醇降低20%, 而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%; 治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%, 脑血管意外事件减少31%, 而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。,Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996

30、,335:1001,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID),评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为9014例(男性7458例, 女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史), 年龄3175岁, 总胆固醇4.07.0mmol/L(155271mg/dL), 甘油三酯5.0mmol/L(445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天, 随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%,

31、 总胆固醇降低 18%, 而HDL-C则升高5%, 甘油三酯降低11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低24%(P0.001), 各种原因死亡的危险性降低22%, 脑血管意外事件减少19%。而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显著性差异。,The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（LIPID）study group. N Engl J Med,1998,339:1349,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS),冠心病一级预防

32、研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9mmol/L, HDL-C0.9mmol/L, TC5.8mmol/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20 mg/d；LDL-C控制不满意，洛伐他汀40 mg/d, 使LDL-C2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无明显变化。治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。,Doans J R. et al. JAMA, 1998;279:1615,洛杉矶退伍军人研究(Los Angeles Veterans Study, LAVS),奥斯陆一级预防试验(Oslo Primary Prevention Trial),多危险因素干预试验(MRFIT),欧洲协作研究(The European Collaborative Trial),