1、肾脏钠葡萄糖共转运蛋白 2（ SGLT2）将如何改变 2型糖尿病的治疗格局创新机制 -肾脏在 2型糖尿病血糖调控中的作用2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡 1,21. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. http:/ Accessed September 5, 2010. 2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787 835.目标 HbA1c水
2、平葡萄糖输入 葡萄糖吸收和清除DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰岛 细胞胰岛素分泌受损胰岛 细胞胰高血糖素分泌 增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖 摄取减少“八重奏 ”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段肠促胰岛素DPP-4 抑制剂磺脲类药物AGI二甲双胍GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物？肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用 禁食状态下通过糖异生为机体贡献约 20-25%的能量 依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源1. 肾皮质中葡萄糖的产生Gerich JE
3、. Diabet Med. 2010;27:136-142. 禁食状态下，机 体约 10%的葡萄糖在此摄取 以葡萄糖作为唯一能量来源2. 肾髓质中葡萄糖的利用 从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血 近曲小管葡萄糖的重 吸收 需要 能量3. 肾单位中葡萄糖的重吸收重吸收葡萄糖180 g/d滤过葡萄糖180 g/d健康人群中FFA=游离脂肪酸 . 因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的滤过180 g/d葡
4、萄糖的重吸收180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖 输入 250 g/d: 饮食摄入 180 g/d 葡萄糖生成 70 g/d 糖异生 (肝脏 , 肾脏 ) 肝糖原分解 (肝脏 )葡萄糖 利用 250 g/d: 脑 125 g/d 肾脏 25 g/d 身体的其他部分 100 g/d每日滤过和重吸收 180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余 0g/天正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图 1,21. Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.2. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-
5、681. 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠 -葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs)SGLT-1 and GLUT1SGLT-2 and GLUT2集合管近曲小管肾小球 远曲小管葡萄糖滤过 S190% S310%髓袢葡萄糖重吸收无 /痕量葡萄糖排出SGLT：钠 -葡萄糖共转运蛋白 ; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白管腔基底膜组织间隙SGLT GLUT葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵GLUT 家族 易化扩散的葡萄糖转运蛋白 . 被动双向转运 . 13 个亚型 (GLUT112 和 H+/肌醇转运蛋白 HMIT).SGLT家族 钠 -葡萄糖共转运蛋白 主动单向转运 6个亚型 (SGLT16). SGLT1 (小
6、肠刷状缘和近端小管 S3 段 ) SGLT2 (近端小管 S1和 S2段 )Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:11328.Wright EM, et al. Physiology.2004;19:3706.SGLT转运机制示意图：钠 -葡萄糖跨细胞膜共转运SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.SGLT1 SGLT2部位 肠道 ，肾脏 (S3) 肾脏 (S1， S2)肾脏内的功能 重吸收任何未被 SGLT2重吸收的葡萄糖 负责肾脏葡萄糖重吸收的 主要转
7、运体糖特异性 葡萄糖或 半乳糖 * 葡萄糖葡萄糖亲和力 高Km=0.5 mM 低Km=2 mM葡萄糖转运能力 低 高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖 -半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈， 肾 葡萄糖转运体饱和导致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-8830 8.3 mmol/L13.3 25排泄 阈 饱和阈
8、012葡萄糖的过滤率/重吸收率/ 排泄率(mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0 149.6 mg/dL239.6 450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出*p0.05 Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.2型糖尿病患者 肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加 研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（ HEPTECs） ，对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物 CD13/氨基肽酶以及 SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估 2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能
