临床试验通讯.doc

1、国家药物临床试验机构主办 2014 年第 1 期 总第 1 期2014 年 11 月 25 日创刊 责任编辑：曹玉 联系电话 82912263；82911767 导读1.创刊寄语2.专业交流：青大附院普外科开展口服抗生素治疗皮肤和软组织感染的研究通讯3.GCP 培训：知情同意告知要点须充分4.药物临床试验技术委托合同专家共识和合同模板征求意见稿创刊寄语2014 年 11 月 25 日，对于我们全体青岛大学附属医院的临床试验管理工作人员和研究者来说，都是一个值得纪念的日子，我院国家药物临床试验机构正式创刊青大附院临床试验通讯，并刊出第一期，一直以来，机构办都在想通过什么样的方式来为我院的研究者和

2、管理人员搭建一个展示我院临床试验工作的平台，搭建一个院内各专业之间交流的平台，并尝试了多种方式，我们在 2013 年 5 月正式创建了一个网站，叫做“药物器械临床试验网，域名 ”,今年，我们创建了微信群“青大附院临床试验精英群”，11 月份，在我院官网上也正式挂出了我院“青岛大学附属医院国家药物临床试验机构”官网，都是想通过不同渠道来宣传、展示我院精英研究者和管理者的的风采，也为申办方、CRO、CRC 和研究者搭建各种不同的交流平台。在前一段时间，与普外科周岩冰主任和焦学龙医师交流时，他们提到在他们承担的一个临床试验中，所入组的病例数、病例质量得到了组长单位的肯定和好评，并在中期总结会上作为典

3、型案例进行交流，于是我们突发奇想，为何不通过我院官网建立电子版的临床试验通讯呢？一者通过该通讯，可以让我院研究者对试验中的成功经验分享给所有人，二者，机构办公室也可以通过该通讯与研究者进行沟通，再者，也可以在各兄弟单位、申办方、CRO 公司中展示我院开展临床试验的水平和能力，于是，今天，我们正式创刊青大附院临床试验通讯。青岛大学附属医院，经过一个多世纪的风云变幻，虽然历经磨难，但不坠亲民济世的青云之志。人道的从医精神和精细的技术追求在这里浩然传承。历代青医人以仁心妙术的医风，救死扶伤，发扬“大医精诚”风尚，铸就了她百年的荣光。今天的她，是一所集医疗、教学、科研、预防、保健、康复、业务技术指导为

4、一体的省属大型综合性三级甲等医院。四个院区实行统一领导，不同院区做到各具特色、优势互补、协调发展。医院正经历着快速崛起的好时机。作为我国较早的一批国家药物临床试验机构，自 1998 年获批以来，已历经了 16 个春秋，在老一辈领导和同事的努力和精心管理下，我院的药物临床试验水平得到了很大的提高，特别是近几年，我们通过了国家食品药品监督管理总局的机构认定复核检查，在 12 个专业组的基础上，我们又新申报了 18 个新专业，目前正在积极的迎检中。近几年来，我国药物临床试验的实施水平和监管水平得到了质的飞越，我们作为青医人，作为临床试验的管理者和实施者，有幸跟上了这个机遇。我院药物临床试验的管理工作

5、人员，锐意进取，精益求精，力争把我院药物临床试验这个国家级大平台建设好，我们规范了药物临床试验流程，完善了经费管理，加强了临床试验的质控管理，经过几年的努力，我们的管理水平、研究者的试验水平等都得到了申办方、CRO 的好评，我们的 PI 和研究者也借助了药物临床试验的平台，提高了学术水平和在国内专业中的地位，我们现在的研究者，越来越重视试验的管理和质量，并在多个临床试验的总结会上交流成功的经验，我们发表的与临床试验相关的 SCI 等高水平论文达 40 余篇，现在的机构管理人员是一批热爱医院、热爱临床试验的管理的青医人，本着不把我院药物临床试验机构提高到国内一流的水平誓不罢休的精神，借助青岛大学

6、附属医院快速发展的契机，我们一定会把我院的国家药物临床试验机构的大平台建设好，也通过该平台，扩大我院广大研究者与国内、国际高水平医院的交流，提高我院的学术地位。在此创刊之际，欢迎我院所有研究者踊跃将本专业组的好的做法和经验拿出来交流，也欢迎兄弟医院一起交流，希望青大附院临床试验通讯能够真正的成为为大家提供真正实在的交流内容的媒介，新的一年、新的气象、新的发展，感谢医院领导的大思路、大战略，希望我们广大医师在临床试验中携起手来，为我院的临床试验平台的建设共同努力。青岛大学附属医院国家药物临床试验机构2014 年 11 月 25 日青大附院普外科开展口服抗生素治疗皮肤和软组织感染的研究通讯青大附院

7、正在开展一项“口服抗生素治疗复杂性皮肤和软组织感染（球菌）” 的国内多中心临床试验。该项研究由复旦大学附属华山医院抗生素研究所的张婴元教授牵头，受邀加盟此项研究的医疗机构包括北京大学第一医院、北京大学人民医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、浙江大学医学院附属第一医院、中南大学湘雅医院、中国人民解放军第四军医大学等共 21 家国内顶尖的医疗机构。我院为 21 家分中心之一，主要研究者是普外科周岩冰主任。此项研究已经获得国家食品药品监督管理局批准(批件号：2013L02105/2013L02106)。 图 1. 伦理审查我院于 2014.5.6 通过了伦理审查（图 1），随后于 2014.6.1

8、7 正式启动，在全国的 21 家分中心当中是第 18 个启动的分中心；截至 2014.11.20 已成功筛选、入组治疗了 9 例皮肤和软组织感染的病人，入组例数在全国的 21 家分中心当中排在第 3 位（表 1）。表 1. 全国研究进度这 9 例病人分别为创伤后皮肤感染、皮下组织急性蜂窝织炎、烫伤后皮肤软组织感染、痈、丹毒、皮下脓肿等类型的皮肤和软组织感染患者，均获得临床治愈和细菌学治愈，治疗效果良好（图 2、3）。图 2. 典型病例一：左臀部脓肿图 3. 典型病例二：右下肢丹毒如您在工作或生活中遇到符合如下条件的病人，可以推荐病人联系我院普外科的研究医生。1、18-70 岁；2、复杂性皮肤及

9、软组织感染患者，例如：伤口感染、创伤后感染、外科切口感染；大脓肿（直径5cm)；蜂窝组织炎；烧伤后感染；感染性溃疡等等；3、同时存在局部表现（红、肿、热、痛之一）和全身表现（发热或白细胞升高之一）者；4、其他更详尽的入选条件需要研究者进一步评估，所以，满足前三个条件者不一定有资格最终进入研究。 联系人：普外科周岩冰主任 0532-82911324，焦学龙医生 18661809316。图 4. 招募广告普通外科专业（焦学龙，周岩冰）供稿2014.11.25知情同意告知要点须充分知情同意书(Informed Consent Form)是每位受试者表示自愿参加某一临床试验的文件证明。研究者需向受试者

10、说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。作为受试者权益保障之一的知情同意必须经过伦理委员会的审查。我国 GCP 以及 ICH GCP 均指出知情同意书告知信息应充分，如：如临床试验目的与程序，预期的受益、风险与不便，可替代的治疗措施，研究费用及相关补偿，研究结果的使用和个人信息的保密，受试者的权利和责任，受到损害时获得的治疗和赔偿等。1)风险描述大多知情同意书往往会过多描述本身疾病的风险，而没有明确指出药物和疗法的风险，药物包括试验药和对照药，且容易遗漏为了研究目的而进行的检查风险，尤其是有创性

11、检查的风险;2)受试者权利一般会描述受试者有自由参加和退出的权利，其正常的医疗权益不受影响，但伦理审查时会侧重于如果受试者不参加，会获得怎样的治疗?如果退出，下一步的治疗如何安排?3)受试者获益获益应分为直接获益、间接获益以及没有获益。直接获益指可能因为参加试验疾病获得治愈或改善;间接获益指能够获得与自身健康或疾病相关的知识和信息;没有获益指健康自愿者。往往更多的知情同意书会将补偿和报酬作为受试者的获益，且把筛选或研究过程中所需的检查不收取费用视为受试者的获益，这是不符合伦理的。4)有关研究费用关于研究费用应明确告知研究过程中的检查和治疗费用，哪些免费，哪些需要受试者自行承担。同时伦理审查时认

12、为完全出于研究目的而进行的检查项目应该予以免费。5)伤害及伤害补偿方面一般只会描述生理方面，但伤害还应包括心理、社会和经济方面。对于伤害的补偿理应遵循我国 GCP 第四十三条规定，要求申办方“对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿”。医疗事故所致者除外。在此条描述方面，一般申办方会描述，已为此试验购买了保险，但国内买的保险基本是为整个试验购买的保险，保险可以为申办方保驾护航，但就受试者而言，若出现伤害，直接寻求解决的对象是申办方。(文章摘自医药经济报和南方 GCP 微沙龙(NFGCPS)，作者胡兴媛为南方医科大学南方医院国家药物临床试验机构办公室伦理秘书)药物临床

13、试验技术委托合同专家共识导读：本专家共识有中国药理学会药物临床试验专业委员会发起，由其青年委员会负责起草，我院机构办公室曹玉与中山大学肿瘤防治中心的曹烨主任一起承担了该专家共识和合同模板的起草任务，目前正在征求意见阶段，请大家认真审阅，如有意见请反馈至机构办公室邮箱，或电话联系 82911767.前言临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，目的是确定试验药物的疗效与安全性 1。当药物研发单位（药企、研究所等）不具备实施试验药物的临床条件和资质时，就需要作为发起该药临床试验的申办者，委托具有资质的医院/机构参与药物的临床评价过程，具体执行某些任务，因此，药物临床试验合同成

14、为申办方与研究医院/机构间专门针对特定临床试验项目中特定任务所签订的委托服务协议。合同是平等主体的自然人、法人、其他组织之间设立、变更、终止民事权利义务关系的协议 2。药物临床试验合同是合同的一种，属于委托技术合同，应遵循中华人民共和国合同法并受其保护；其次，它是临床试验中申办方、 研究者、合同研究组织（CRO）约定各方职责、权益，明确临床试验经费的重要文件。申办方/CRO 和研究机构均可负责执笔、起草临床试验合同，或撰写“合同模板”以供参照使用；合同的起草应首先遵循我国合同法 、 药物临床试验质量管理规范等相关法规的条款，其次应依据研究机构所在伦理委员会审批通过的临床试验方案、知情同意书等关

15、键性文件来制定；合同需经过申办方/CRO 和研究机构/研究者的充分协商、共同讨论，各方均可对合同条款和经费提出建议和意见，最终达成一致。本共识主要针对在我国境内开展的以药品注册为目的的药物临床试验。一、合同应包含的内容依据合同法中对合同内容的规定，一般包括以下条款：（一）当事人的名称或者姓名和住所；（二）标的；（三）数量；（四）质量；（五）价款或者报酬；（六）履行期限、地点和方式；（七）违约责任；（八）解决争议的方法。与之相对应的药物临床试验合同，内容应包括（但不限于）：（一）申办方、研究机构的名称、地址、联系方式；（二）临床试验名称、委托研究内容的详细描述（可将试验方案或方案摘要作为合同附件

16、） ，临床试验实施要求，研究物资供应；（三）约定完成或预计完成有效病例数，筛选失败病例的处理；（四）对临床试验完成质量的详细定义，申办方、研究机构、主要研究者应分别履行的职责、行使权益等；（五）临床试验费用预算组成，付费方式、进程等；（六）研究的预计进行时间，临床试验合同的生效起止时限，部分条款在委托研究完成后依然有效的界定和说明；（七）违约责任，即明确定义申办方或研究机构哪些情况属于违约，需承担何种责任；（八）争议解决方法：如出现履约中存在争议的情况，如何解决，如需仲裁，仲裁地的选取原则等；（九）保密责任、文章发表及知识产权归属；（十）临床试验责任保险、由试验所致受试者和研究者的损害、损失的

17、相关赔偿。 （十一）其他二、合同的各方及职责 临床试验合同中，申办方是委托研究的发起主体，属于甲方，CRO 公司是医药研发合同外包服务机构，属于申办方的延伸，也是甲方。研究机构/主要研究者是受托主体，属于乙方。1、申办者作为甲方，根据药物临床试验质量管理规范中对申办方、监查员的职责限定，应在合同中明确如下职责：(1) 提供试验相关的文件、药物、设备、耗材及研究经费等；对试验用药物进行适当的包装与标签，并符合临床试验的设计需要。(2) 派遣合格的监查员，对试验的质量进行监查，确保所有试验资料符合上报要求，并及时（事件获悉后 30 天内）向乙方告知可能影响受试者健康或安全的严重或持续违背方案事件。

18、监查频率应和入组进度相协调。(3) 如需要，研究机构可要求申办方组织独立的稽查以保证质量。(4) 甲方应及时向乙方 PI 告知试验中存在问题，以便乙方采取相关措施改进/保护受试者。(5) 申办者决定中止临床试验前，须书面通知研究者和伦理委员会，并述明理由。(6) 向伦理委员会和临床试验机构递交最终的临床试验分中心小结或总结报告.(7) 如发生与试验相关的损害或死亡时，由申办者承担相应责任、诊治费用和经济补偿。但由医疗事故或医疗差错所致者除外。合同中有关试验相关损害的条款应与知情同意书一致。(8) 未经受试者书面同意，受试者的个人信息/标本等不能擅自用于商业宣传和商业开发及探索性研究。2、如涉及

19、 CRO 公司的合同，还应注意如下要点：（9）提供申办者委托该公司承担临床试验相关业务的委托函 ，明确说明 CRO 受申办方委托承担的责任与义务范畴，以及 CRO 公司不承担的责任与义务范畴。（10）应明确临床试验相关损害赔偿等责任承担方，如 CRO 公司不承担该责任，应要求申办方出具承担该责任的证明文件。3、研究机构/主要研究者作为乙方，根据药物临床试验质量管理规范研究者的职责限定，应在合同中明确如下职责：（1）研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。（2）保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。（3）研究医生负责做出与临床试验相关的医疗决定，保证受

20、试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗，并按指定程序上报 SAE。研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。（4）接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。三、合同的经费1、合同经费的一般组成：（1）受试者费用：按照研究方案和协议的有关规定应用于受试者的相关费用，包括检查费、药费、住院费、交通补贴、营养补贴、受试者招募等。建议采取实报实销的方式；如有其它原因无法按此结算，具体支付金额由研究者按各病种特点，估算受试者通常可完成的疗程数，根据方案要求预计可能发生的相关费用；必要时可考虑地区差异。（2）试验观察费：用于支付研究人

21、员的劳务费、加班费、刻盘、阅片、标本制作等费用。建议按观察周期或疗程计算。（3）试验用药物管理及配置费：用于试验药房设备设施的保养、折旧及药物配置劳务费等。（4）临床试验资料档案保管费（5 年）：根据现行药物临床试验质量管理规范要求，研究机构应保存试验资料至试验结束后 5 年，如申办方需要机构延长资料保存时间，应支付机构一定保管费用。费用按年计，建议一次性付清。（5）临床研究协调员（CRC）费：用于聘请院内或院外 CRC，辅助研究者完成试验相关工作。根据临床试验工作需要，可独立于主协议之外单独签订。费用预算建议按承担工作单项累计计费，如承担 CRF 填写等以疗程或访视计数的，按观察周期或疗程计

22、算。（6）试验材料费：申办方不提供由研究方提供的有关试剂、耗材等。（7）数据管理及统计费：主要用于统计方案设计、数据库设计、数据输入与处理、统计等；以及硬件设备及软件的配备和更新等。（8）机构管理费：用于药物临床试验的组织、协调、质控等费用，包括但不限于机构工作人员或邀请的专家为完成以上工作的劳务费。（9）医院管理费：用于医院提供的水电、房屋折旧、财务管理、医务管理、科研管理等，按医院的有关规定计算。（10）研究者劳务费：主要研究者或有关研究工作人员为项目的设计、实施、协调、质量管理等工作的劳务费用。（11）临床试验发展基金（或利润）：用于该专业的药物临床试验发展，包括但不限于人才培养、对外交

23、流、团队建设、学科发展等。（12）合同税费：收费标准按国家税务标准。（13）其他有关费用：根据试验项目委托的具体内容确定，如生物样本分析、转运、保管等。2、合同经费的支付方式与进度：（1）甲方在合同签订后 7 个工作日内支付合同总金额 60 %的费用。（2）甲方在乙方完成入组病例数达到预计病例数的一半时，支付合同总金额的 30%的费用。（3）甲方在临床试验结束后、拿走归甲方所有的 CRF 表联前，按实际发生例数付清 10%的合同尾款，临床研究总结报告签字盖章前需完成全部资料交接。（4）实际发生费用：比如筛选失败的病历、脱落病历、剔除病历的费用如何支付，请在合同中详细说明。（5）若临床试验期间，因方案修改导致研究经费发生变动，由双方重新协商解决，签署补充合同/协议。