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风湿性疾病自身抗体.pptx

1、,自身抗体检测的意义,诊断与鉴别诊断病情活动性评估和监测协助转归和预后的评判预警,自身抗体是指抗自身细胞内,细胞表面和外抗原的免疫球蛋白ANA抗体谱自身免疫性肝病抗体谱ANCA磷脂抗体谱RA抗体谱,抗核抗体,ANA概念:抗核酸和核蛋白抗体的总称细胞核内和细胞浆内成分检测底物 人喉癌上皮细胞(Hep-2) 鼠肝、鼠肾(大/小鼠组织不含SSA/RO抗原),荧光显微镜下ANA的染色型别,均质型(Homogeneous)H 抗组蛋白、抗dsDNA、ANuA斑点型(Speckle)S 与抗ENA有关核膜型(Membranous)M 抗dsDNA、抗gp210核仁型(Nucleolar)N 抗Scl70、

2、抗RNA聚合酶着丝点型(Centromere)C ACA胞浆型:AMA、抗Jo-1、抗rRNP、抗SSA,抗dsDNA,抗rRNP,AMA,RNA多聚酶/抗Scl-70,板层素抗体Gp210抗体,抗Jo-1抗SSA,H,M,S,N,IIF法原理,免疫印迹法,抗RNP抗体,抗核内的核糖核蛋白高滴度抗RNP抗体是MCTD的特异性抗体2530%SLE出现抗RNP阳性与双手肿胀,雷诺现象,肌炎和指(趾)端硬化和肺动脉高压相关73、32、17.5KD,抗Sm抗体,抗原:核内小核糖核蛋白,其抗原决定簇主要在与U1、U2、U5、U4/6 RNA连接的B和D蛋白多肽上28/29/13.5三条带同时出现时有意义

3、,V型LN若抗Sm抗体阳性,抗U1RNP往往也阳性抗RNP抗体阳性常出现抗Sm抗体28/29KD SLE中阳性率:30%左右, SLE的标记抗体,几乎只出现于SLE与疾病活动度不相关,抗SSA、SSB抗体,抗SSA多在胞浆中,52KD与SS相关,60KD与SLE相关抗SSA在SLE中阳性率40%,抗SSB在SLE中阳性率 10-15%抗SSB阳性,抗SSA往往也阳性母亲抗SSA和抗SSB抗体阳性新生儿狼疮及婴儿心脏传导阻滞常与亚急性皮肤型狼疮(环形红斑,丘疹鳞屑)、平滑肌受累、光过敏、血管炎、皮损、紫癜、淋巴结肿大、高球/RF、NS损伤、WBC减少有关,抗DNA,抗ssDNA抗体:针对嘌呤和嘧

4、啶碱基,在多种疾病中及正常人血清中存在,无特异性抗dsDNA抗体:针对脱氧核糖核酸骨架,对SLE有较高的特异性抗dsDNA阳性者85% 5年内发展为SLE抗dsDNA与疾病活动度相关抗dsDNA与LN相关,抗组蛋白抗体AHA,组蛋白是染色质的基本结构核小体的重要组成部分,包括H1,H2A,H2B,H3,H4在多种自身免疫性结缔组织病(如SLE、SS、RA、SSC)中出现药物性狼疮中阳性率达95%.不同药物所致的抗组蛋白的亚单位抗体不同,抗Scl-70抗体,抗原:DNA拓扑异构酶1硬皮病(SSc)中抗Scl-70阳性率40%左右,为SSc的标记抗体,提示弥漫性SSc与肺间质病有关-抗Scl-70

5、阳性SD病人,发生肺间质病变的危险性较抗Scl-70阴性的SD病人增加10倍,阳性者易出现皮肤硬化快速进展,ACA(抗着丝点抗体),抗原为CENP-A、B、CCREST(软组织钙化,雷诺现象,食道功能障碍,指端硬化,毛细血管扩张)综合征80%阳性( Calcinosis/Raynauds phenomenon /Esophageal ysmotility /Sclerodactyly/Telangiectasia )在SS和自身免疫性肝病中也可存在PBC中阳性率53.5%,阳性者易出现门脉高压和消化道出血ACA阳性的SS更易出现淋巴瘤,高球少,RP多,抗rRNP抗体,抗原:核糖体60s亚基P0

6、,P1,P2磷酸化蛋白,主要位于胞浆与SLE中枢神经系统表现相关对SLE高度特异,出现于1015%的SLE,抗Jo-1抗体,抗原是组氨酰tRNA合成酶PM/DM的标记抗体PM/DM病人中2535%阳性,合并肺间质病变的PM/DM病人中高达6070%阳性抗合成酶抗体综合征:急性发热,对称性关节炎,技工手,雷诺现象,肌炎及肺间质病变,ANuA(抗核小体抗体),对SLE的特异性98%可见于药物性狼疮早期SLE、非活动期SLE检出率高于抗dsDNA,21,1907年,先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体1941年,发现心磷脂及抗心磷脂抗体(ACL)“梅毒血清反应生物学假阳性(BFP-STS)

7、”1950年,慢性BFP人群自身免疫病发生率高1957年,在BFP(+)SLE患者血浆中发现:狼疮抗凝物(LA)后证明其是一种免疫球蛋白:靶向前凝血酶活性复合物中磷脂1983年,LA能与其他带负电荷的磷脂结合,称之为抗磷脂抗体(APL)1986年,Hughes命名:与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征(APS)1990年,APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白2-GP在SLE和APS中,2-GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度1999年,第八届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准)2006年,悉尼国际血栓止血学会(ISTH)会议修订了APS分类诊断标准,抗磷脂抗体认

8、识过程,22,一组针对各种带负电荷磷脂(结合蛋白)的自身抗体,作用于磷脂结合蛋白如2-糖蛋白1 、凝血酶原、蛋白C、蛋白S、锚定蛋白等而产生病理反应。APL主要包括狼疮抗凝物(LA)抗心磷脂抗体(ACL)梅毒血清试验假阳性(RPR+,TPPA确证阴性) 抗2-GPI抗体(a2-GPI ),抗磷脂抗体,23,最先发现的抗磷脂自身抗体之一,和血小板减少有明显相关性,ACL阳性者,血小板减少3倍于ACL阴性者。习惯性流产与IgG型ACL关系密切,并可能和抗体的滴定度有关。检测方法:ELISA 无金标准以混合磷脂作为抗原进行包被,特异性较好采用半定量方式表示检测结果可提高室间质控水平两种类型:,抗心磷

9、脂抗体(ACL),24,2-GP1由肝细胞合成,又称apoH,5个功能区;通过多种途径参与凝血和纤溶系统的调节,被认为是一种天然的抗凝剂;但是先天性缺乏2-GP1并不会导致严重的血栓或出血性疾病;Yasuda S, etal. Atherosclerosis, 2000, 152(2):337-3462-GP1抗体与APS的血栓形成密切相关,具体机制:可与2-GP1、氧化型LDL结合,抑制其抗凝作用可诱导2-GP1二聚体化,引起细胞表面膜联蛋白II交联,促进2-GP1与细胞膜表面磷脂的稳定结合,进一步活化内皮细胞二聚化后的2-GP1可与血小板结合,活化血小板2GP1与磷脂结合,改变表面结构,暴

10、露抗原决定簇,介导抗磷脂抗体结合到膜磷脂。2GP1是必需的辅助因子,检测抗2GP1可能比ACL更有意义。,抗2-糖蛋白1抗体(a2-GP1 ),25,检测方法:ELISA,灵敏度5ng/ml在APS患者中,同一亚型(IgG、M、A)a2-GP1与ACL水平显著相关对APS诊断而言, a2-GP1特异性最高:敏感性:ACL a2-GP1特异性: a2-GP1 ACL和LA亚型研究显示无论是a2-GP1,还是ACL,都是IgG亚型占有主导地位。 Sarmarco M, etal. J Lab Clin Med. 2004,144(3):141-14720SLE患者LA和ACL阴性,而a2-GP1阳

11、性Bruce IN,et al. J Rheumatol. 2000,27:2833-7.约10APS患者仅a2-GP1阳性Pierangeli SS, Harris ENClin Chim Acta, 2005,357: l7-33.,抗2-糖蛋白1抗体(a2-GP1 ),26,一种IgG/IgM型免疫球蛋白,作用于凝血酶原复合物,影响凝血反应,阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用,抑制纤维蛋白的形成,致使凝血时间延长。“抗凝血酶原抗体”更为适宜。筛选试验:证实有磷脂依赖的凝血时间延长活化部分凝血酶原时间(APTT) 白陶土凝血时间(KCT)稀释蛇毒凝血时间(dRVVT) 稀释凝血酶原时间(d

12、PT)通过纠正试验确诊:若有LA,缺乏血小板正常血清不能纠正凝血时间,只有加入过量磷脂或血小板溶解物后,延长的APTT可被纠正。这里要排除其他原因引起的凝血异常,如肝素、因子复合物等。,狼疮抗凝物LA,ANCA,以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原靶抗原:PR3,MPO、乳铁蛋白酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶、杀菌/通透性蛋白C-ANCA(胞浆型):主要抗原PR3 P-ANCA(核周型):主要抗原MPO,P-ANCA,C-ANCA,pANCA(核周型),pANCA MPO ANCA可见于MPA(60%-80%),GPA,EGPA,IBD,PSC、PAN、SLE、RA、SS与坏死性新月体肾小球肾炎

13、NGGN相关,且与疾病活动度相关,cANCA(胞浆型),cANCAPR3 ANCA GPA中特异性高,与疾病活动性平行少数MPA、EGPA、PAN等也可阳性,类风湿因子(Rheumatoid Factor),靶抗原为IgG的FC片段,是抗IgG的抗体与疾病活动性有关阳性不足以诊断RA,阴性不能除外RA多种结缔组织病(SLE,SD,SS,PM/DM)、感染疾病(TB,hepatitis)、肝硬化 、结节病、淋巴瘤等均可阳性,正常人2%阳性,老年人可达5%阳性冷球蛋白血症、SS可出现RF高滴度阳性病后半年才产生,有关节外表现者滴度高。持续高滴度RF预示疾病严重,骨侵蚀发生率高,预后差,抗核周因子-

14、(APF),对RA诊断的敏感性35%,特异性高达91%RF阴性者40%阳性APF与疾病严重程度、关节外表现及放射学进展相关,提示预后欠佳,抗角蛋白抗体-(AKA),对RA诊断的敏感性32-44.13%、特异性89-90%RF阴性者34%阳性与RA的病情严重程度相关,提示预后不良,抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体,对RA诊断具有高度敏感性(46.6%)和特异性(96.6%)可以在关节炎早期出现, 与严重的骨关节破坏相关与APF、AKA 以及HLA-DR4 之间有相关性,与RF 之间无相关性,抗 MCV( mutated citrullinated vimentin )(突变型瓜氨酸波形蛋白),敏感性高,联合抗CCP提高诊断敏感性与RA严重程度和疾病活动度有一定相关,抗GPI(葡萄糖-6-磷酸异构酶),敏感性25%,特异性80%,与RA关节外受累相关,类风湿结节类风湿血管炎Felty,

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