利心冲剂对心衰大鼠模型的治疗作用和毒理学研究.DOC

1、利心冲剂对心衰大鼠模型的治疗作用和毒理学研究 The therapeutical effect and toxicologic studyof Li xin granule on the adriamycin-induced heart failure rats庄美芳 1 高 想 2 张锋莉 2 石美琴 1 蒋凤荣 31 南通市中医院药剂科（江苏 南通 226001）；2 南通市中医院内科（江苏 南通 226001）；3 南京中医药大学病理教研室（江苏 南京 210046）Zhuang meifang1 Gao xiang1 Zhang fengli1 Shi meiqing1 Jiang f

2、engrong2(1 Nan Tong TCM Hospital 226001 ;2 Nanjing Traditional University Nanjing 210046)摘要：目的：研究利心冲剂对心衰大鼠治疗作用及药物毒理学。方法：实验分组：正常对照组、模型 组、利心冲剂低剂量组、利心冲剂高剂 量组、卡托普利阳性 药组。腹腔注射阿霉素(ADR)5mg/kg ，每 5天一次，共3次，复制大鼠心衰模型，左心室插管术测定血流动力学指标， HE病理染色；毒理学研究测定大鼠LD 50和最大耐受量，另予利心冲剂4g/100g/d、 8g/100g/d、16g/100g/d三个 剂量组和空白对照组，

3、 连续8周口服给药，测定大鼠体重，于停药时及停药后 7d进行血液常规、肝功能、肾功能检查，实验结束处死动物， 计算脏器系数，进行病理学检验。结果：利心冲 剂治疗组和模型组比较，左心室收缩内压显著升高，形态学显示心肌细胞变性坏死明显减轻；毒性试验表明， 以成人口服剂量的60倍 经口灌胃，未 见大鼠明显毒性反应；长期应用对大鼠体重、血常规、肝功能、肾功能和脏器系数、病理均无影响。 结论：利心冲剂能改善心脏功能，具有较高的安全性。关键词：利心冲剂 心衰大鼠模型 心功能 毒性试验基金项目 江苏省中医药局科技专项（HZ07072）ABSTRACT Objective: To observe the Th

4、e therapeutical effect and toxicologic study of li xin granule on the adriamycin-induced heart failure rats. Methods: sixty adult male Wistar rats were divided into 5 groups: normal control group, adriamycin(ADR) group,L- Li xin granule group, H- Li xin granule group, Captopril group. Then ADR of 5m

5、g/ kg was given intraperitoneally once to copy the model of heart failure once 5 days, totally 3 frequency. Objective to monitor the hemodynamic index on the adriamycin-induced heart failure rats through left ventricle intubatton.Pathological changes were observed by HE staining.The LD50 and maximum

6、 tolerance of heart failure rats were determined on toxicologic study.Another three-dose group(Li xin granule of 4g/100g/d、8g/100g/d、16g/100g/d) and blank control group were oral administrated.8 weeks later, the body weight were measured.The conditions of blood, the liver and renal functions were de

7、termined after treatment as well as following seven days. The rats were sacrificed after the experiment.Meanwhile,the coefficient of organ was calculated and the Pathology was also tested.Result: As compared with ADR group,the LVSP the Li xin granule group were significantly higher and HE staining s

8、howed that the myocardial tissue damage were significantly improved. By tests of mouse toxicity, sixtyfold-weight Li xin granule than sdult is revealed that the rats was orally administered through a stomach and Li xin granule is an actually nonpoisonous material. After a long period of time,the wei

9、ght, routine blood test, liver , kidney function and main viscera of rats were not influenced obviously. Conclusion: Li xin granule treatment can improve the cardiac contractility of adriamycin-induced heart failure rats; and also obviously be provided with better security. 作者简介 庄美芳，女，大学本科，副主任中药师，从事

10、中药制剂研究，电话：15251320906，E-Mail：。通讯作者 高想，男，学士，主任中医师，研究方向：心力衰竭的临床和基础。电话：13962988858，E-mail：.Key words: Li xin granule; adriamycin-induced heart failure rats; heart function; toxicity test慢性心力衰竭（简称慢性心衰，Chronic Heart Failure，CHF）是多种心血管疾病的最终结局，其发病率和病死率较高。近年来，在心衰规范化治疗的基础上，应用利心冲剂治疗多种原因引起的心力衰竭，与西药对照组比较，能减轻症状，

11、提高临床疗效，改善患者生活质量 1。为了进一步研究利心冲剂对心衰的治疗作用和安全性，我们通过建立阿霉素大鼠心衰模型，观察利心冲剂作用后心脏血流动力学改变和心肌细胞形态学变化；并进行急性和慢性毒性试验。现报告如下。1 材料和方法1.1 实验药物1.1.1 利心冲剂 由黄芪、黄精、补骨脂、葶苈子、益母草等组成。制备方法：取原药材按30：15：12：12：30 比例，加水煎煮两次，第一次 2 小时，第二次 1.5 小时，合并滤液，常温沉淀 24小时后，过滤，滤液浓缩至清膏（d：1.15）备用。取清膏：糊精：蛋白糖=1：2：0.02 混合制粒，80干燥、整粒、分装备用。制剂由南通市中医院制剂室提供。1

12、.1.2 盐酸阿霉素（ADR）由深圳万乐药业有限公司生产（批号：0308E2）。1.1.3 卡托普利（Captopril） 由中美上海施贵宝制药公司生产（批号：0505031）。1.1.4 实验试剂 抗体由美国BR 公司提供，引物由南京生物工程有限公司合成， 其它化学试剂均为分析醇。1.2 模型的建立与观察1.2.1 建立心衰模型 Wistar大鼠62只，35025g/只，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供许可证号：SCXK（沪） 20070005 ，适应性喂养7天后，随机取52 只大鼠（雌、雄各半）用阿霉素造模，用药量4mg/Kg，每5天腹腔注射一次，共 3次。末次ADR 给药24小时后，

13、随机选取模型鼠2只，断头处死，取出心脏，用预冷0.9%生理盐水冲洗，取左室心肌部分，以 10%甲醛固定，HE染色，光镜下观察，确认造模成功；另10只（雌、雄各半）作为空白对照组（cont），腹腔注射等体积生理盐水，给药容积同ADR。实验在南京中医药大学实验动物中心进行许可证号：SYXK（苏）2003-0123 。1.2.2 实验分组 分5组，除空白对照组（cont）外，将成功造模的大鼠随机分为心衰模型对照组（model ）、卡托普利治疗组（captopril，卡托普利1.6mg/100g/d ）、利心冲剂低剂量治疗组（low-Lixin，利心冲剂2g/100g/d，相当于成人剂量的2.5倍）、

14、利心冲剂高剂量治疗组（high-Lixin，利心冲剂4g/100g/d），各组均精饲料喂养，自由饮水，造模后次日开始灌胃给药，连续给药 21天。1.2.3 心功能测定 实验结束后，禁食 12h，称重，麻醉后手术游离右侧颈总动脉，经右侧颈总动脉插入心室插管（充满1%肝素），用成都仪器厂 RM6280C多道生理信号采集处理系统描记记录血压曲线；再继续插入，通过左侧动脉瓣和房室瓣进入左心室，描记记录左心室收缩压（LVSP）、舒张末期压（LEDVP）、左心室内压最大上升速度（ +dp/dt max）及最大下降速度（-dp/dt max）等数据，观察血流动力学变化。给药结束后，放血处死大鼠，开胸取出心脏

15、，用等渗生理盐水清洗并充分灌洗，滤纸吸干，去除心脏周围结缔组织，分析天平称重，计算心重指数（Heart weight index，HWI ，心重/体重） 。1.2.4 病理学检查 以10%甲醛固定左室心肌部分，常规石蜡包埋，病理切片，HE 染色，光镜观察心肌细胞的形态学变化。1.3 毒理学研究1.3.1 急性毒性试验 测定利心冲剂给药的 LD50；预实验未测出利心冲剂给药 LD50，观察小鼠最大耐受量及可达人用剂量的倍数。取大鼠 20 只，用利心冲剂按 19.2g/100g（相当于成人剂量的 60 倍）灌胃，连续观察 7d，记录动物死亡数及毒副作用症状。1.3.2 慢性毒性试验 取大鼠 80

16、只，参考中药新药药理学研究指南进行长毒试验，该指南对剂量设计的要求“高剂量组一般为拟用临床剂量的 50 倍以上” ，随机分为利心冲剂4g/100g/d、8g/100g/d、16g/100g/d 三个剂量组和空白对照组，口服给药 1 次/d，连续 8 周，每周测体重1 次，于停药时及停药后 7d 进行血液检查，指标包括血液常规：红细胞（RBC） 、血小板（Plt ） 、白细胞（WBC）及其分类计数、血红蛋白（ Hb）含量；血液生化：肝功能检查包括血清谷丙转氨酶（ALT） 、谷草转氨酶（AST） 、碱性磷酸酶（ALP） 、总蛋白（TP） 、白蛋白（ALB）等；肾功能检查包括血液尿素氮（BUN） 、

17、肌酐（Cr）等。实验结束处死动物，取脑、心、肝、肾、肺、支气管、唾液腺、脾、子宫、卵巢、睾丸等脏器称重，计算脏器系数，进行病理学检验。1.4 统计方法SSPSI l.0 统计软件对所得结果进行处理，数据用均数标准差（ s）表示，组间差异采用单因素x方差分析，多组间均数的比较用方差分析q检验，计量资料的比较t检验。2 结 果2.1 心功能测定2.1.1 血流动力学测定 ADR 作用后血流动力学指标左心室收缩压（LVSP） 、左室舒张末期压（LVEDP） 、左心室内压最大上升速度（+dp/dt max）及最大下降速度（-dp/dt max）发生明显改变，表现为LVSP、 +dp/dt max 降低

18、和 LVEDP、-dp/dt max 升高（P 0.05） ，显示心功能受损；治疗后心脏的血流动力学指标得到改善，以阳性药物组与利心冲剂高剂量组最为明显（P 0.05） 。表明利心冲剂能改善心衰大鼠的血流动力学，改善大鼠心功能。图 14。左 心 室 收 缩 压 （ LVSP）020406080100120140160180200cont modelcaptoprillow-Lixinhigh-LixinmmHg左 心 室 舒 张 末 期 压 （ LVEDP）0510152025cont modelcaptoprillow-Lixinhigh-LixinmmHg图 1 各实验组 LVSP 变化

19、图 2 各实验组 LVEDP 变化左 心 室 内 压 最 大 上 升 速 度 （ +dp/dt max)01000200030004000500060007000cont model captoprillow-Lixin high-Lixinm/s左 心 室 内 最 大 下 降 速 度 （ -dp/dt max)0500100015002000250030003500400045005000cont model captoprillow-Lixin high-Lixinm/s图 3 各实验组 +dp/dt max 变化 图 4 各实验组-dp/dt max 变化2.1.2 心重指数 模型组 H

20、WI 高于正常组，提示 ADR 作用后心功能降低，左室肥厚、扩大；利心冲剂治疗后 HWI 下降。表明利心冲剂改善了大鼠心功能，抑制了心室重构。图 5。心 重 指 数 （ HWI）00.010.020.030.040.050.06cont modelcaptoprillow-Lixinhigh-Lixin心脏/体重图 5 各实验组心重指数2.2 心肌细胞病理学变化光镜下正常对照组心肌细胞形态正常，胞浆纹理清晰；模型组部分心肌细胞水肿，轻度脂肪变性，部分心肌细胞肌浆凝聚、核固缩、间质出血；利心冲剂高剂量组心肌细胞排列紧密、核大，多呈椭圆形深染，胞浆纹理清晰，无明显变性坏死。表明利心冲剂治疗后减轻了

21、ADR对心肌细胞的毒性，心肌细胞的变性坏死明显改善。图6。Cont model captoprilliw-Lixin high-Lixin 图 6 各实验组心肌细胞形态学变化2.3 毒性试验2.3.1 急性毒性试验急性毒性测定结果表明，利心冲剂口服毒性小，未能测出 LD50；在进行最大耐受量试验时，使用相当于成人剂量 60 倍的利心冲剂（19.2g/100g ） ，观察 1 周，无大鼠死亡，未发现明显中毒症状。2.3.2 慢性毒性试验2.3.2.1 体重：利心冲剂三个剂量组给药后，大鼠活动、呼吸、毛发光泽正常，无水肿，无死亡；体重增长正常，与对照组比较无显著性差异( P 0.05)。图 7、图

22、 8。个 个 个 个 2个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个0501001502002503003504004501周 2周 3周 4周 5周 6周 7周 8周 9周时 间 （ 周 ）体重（g） 高 剂 量 组中 剂 量 组低 剂 量 组对 照 组图 7 利心冲剂 2 个月长毒对雄性大鼠体重的影响个 个 个 个 2个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个 个0501001502002503003501周 2周 3周 4周 5周 6周 7周 8周 9周时 间 （ 周 ）体重（g） 高 剂 量 组中 剂 量 组低 剂 量 组对 照 组图 8 利心冲剂 2

23、 个月长毒对雌性大鼠体重的影响2.3.2.2 血常规血常规检查结果表明：利心冲剂给药 8 周，雄性大鼠中剂量 L 升高，G 降低；低剂量 PLT 降低，与对照组比较有差异（P0.05 ）；恢复期雄性大鼠高剂量 L 降低，中剂量 RBC 升高；雌性大鼠高剂量G 降低，中剂量 HCT 降低，与对照组比较有差异（ P0.05）。但以上指标均在本实验室正常范围内波动，其它各项指标与对照组比较未见差异（P 0.05）。表 14。表 1 利心冲剂对给药 2 个月雄性大鼠血常规的影响（ s）x组别 WBC L M G RBC HB PLT HCT高剂量组6.782.9577.186.3013.342.439

24、.684.488.271.44154.6013.83947.60234.1745.127.16中剂量组8.164.5573.601.52*14.282.0812.121.08*8.210.52151.206.91697.40402.9346.584.91低剂量组7.322.5176.283.7013.041.2510.682.787.851.60148.0029.18797.6029.38*43.068.29对照组8.022.2875.840.6413.580.1310.180.797.920.39148.802.591042.2053.2346.821.19注：各组样本数 n=5。与 对 照

25、 组 比 较 ：* P0.05。表 2 利心冲剂对给药 2 个月雌性大鼠血常规的影响（ s）x组别 WBC L M G RBC HB PLT HCT高剂量组9.022.9873.662.3112.602.2613.744.508.160.15150.608.50926.80189.6149.141.95中剂量组6.621.6874.744.5313.583.5211.681.628.111.34153.8023.12934.20182.3244.506.29低剂量组6.322.5476.924.1812.382.0210.783.557.771.66149.8028.84784.4092.76

26、42.708.63对照组7.341.3974.941.5613.640.2910.501.718.010.22151.605.86890.4069.7745.846.13注：各组样本数 n=5。与 对 照 组 比 较 ：* P0.05。表 3 利心冲剂对恢复期雄性大鼠血常规的影响（ s）x组别 WBC L M G RBC HB PLT HCT高剂量组7.383.0073.381.41*14.360.5012.661.478.471.18154.4012.78805.8092.1748.166.28中剂量组7.003.2474.501.9713.482.2612.623.518.760.17*1

27、51.407.13891.60124.1346.484.77低剂量组7.542.4274.261.5812.922.2012.422.548.301.59161.0033.44792.209.6345.669.50对照组7.162.6077.122.0013.660.809.781.437.930.24149.203.11840.40196.4846.261.94注：各组样本数 n=5。与 对 照 组 比 较 ：* P0.05。表 4 利心冲剂对恢复期雌性大鼠血常规的影响（ s）x组别 WBC L M G RBC HB PLT HCT高剂量组8.282.8676.221.7215.120.53

28、8.661.23*7.910.77146.607.96944.8083.8044.304.85中剂量组7.222.2075.222.6213.302.7812.882.397.540.16143.602.61844.80200.1041.461.53*低剂量组6.622.9573.981.0914.500.9711.521.817.631.25148.2023.32820.2045.9041.124.98对照组6.722.0177.922.9613.800.3511.161.447.820.30152.808.04828.2045.7746.523.40注：各组样本数 n=5。与 对 照 组

29、比 较 ：* P0.05。2.3.2.3 血生化血液生化检查结果表明：利心冲剂给药 2 个月，雄性大鼠中剂量 A 降低，与对照组比较有差异（P0.05）；恢复期雄性大鼠 A 雄性大鼠中剂量 A 降低， 与对照组比较有差异（P0.05）。但以上指标均在本实验室正常范围内波动，其它各项指标与对照组比较未见差异（P 0.05）。表 58。表 5 利心冲剂对给药 2 个月雄性大鼠血液生化的影响（ s）x组别 ALT AST ALP TP A G TB BUN CR高剂量组 40.005.57 97.0020.16 100.2019.65 78.323.58 35.844.28 44.485.71 1.

30、400.42 7.841.28 40.943.20中剂量组 41.601.67 98.205.40 107.6024.06 78.205.65 35.041.94* 41.062.34 1.380.31 8.740.71 39.262.94低剂量组 39.601.95 93.2024.47 129.2056.28 77.404.11 35.241.25 41.362.44 1.440.34 8.771.44 38.525.33对照组 38.809.15 91.0014.87 125.8042.23 79.324.70 36.401.50 42.923.66 1.580.35 8.240.92

31、39.904.67注：各组样本数 n=5。与 对 照 组 比 较 ：* P0.05。表 6 利心冲剂对给药 2 个月雌性大鼠血液生化的影响（ s）x组别 ALT AST ALP TP A G TB BUN CR高剂量组 41.204.3293.8010.8588.6018.7681.662.7336.521.1643.143.391.480.408.430.5441.723.86中剂量组 35.6013.4892.4029.30112.4062.0678.706.0535.441.7143.262.481.560.198.881.0738.704.63低剂量组 40.207.5384.607.

32、16116.0045.2178.403.0635.761.6142.701.811.340.278.511.1236.0412.24对照组 36.2010.8996.805.5498.0013.1780.762.8935.084.3344.283.161.580.418.250.6239.684.94注：各组样本数 n=5。与 对 照 组 比 较 ：* P0.05。表 7 利心冲剂对恢复期雄性大鼠血液生化的影响（ s）x组别 ALT AST ALP TP A G TB BUN CR高剂量组 40.002.92101.6022.4192.2015.1980.982.1536.543.6142.6

33、41.081.220.248.750.9639.823.81中剂量组 40.402.0785.2017.40115.4066.9077.285.9034.621.60*41.743.541.500.458.820.7238.763.27低剂量组 40.003.0888.2014.55113.4046.1577.244.2434.721.2041.722.161.420.288.991.1336.762.09对照组 35.202.3983.807.2680.4013.1879.363.6437.201.6942.162.311.360.468.140.6040.383.71注：各组样本数 n=5

34、。与 对 照 组 比 较 ：* P0.05。表 8 利心冲剂恢复期雌性大鼠血液生化的影响（ s）x组别 ALT AST ALP TP A G TB BUN CR高剂量组 42.002.5590.8014.9990.4015.6979.005.2136.680.7542.924.311.520.228.260.5040.182.71中剂量组 37.608.0289.2018.5099.4027.3576.425.1736.382.2340.044.041.480.169.000.9438.363.84低剂量组 41.806.0693.4017.53116.4047.5479.921.3636.5

35、80.4043.340.981.360.217.850.4638.562.50对照组 36.404.6283.008.3194.2017.5680.482.0037.481.1843.001.291.340.368.610.5742.124.04注：各组样本数 n=5。与 对 照 组 比 较 ：* P0.05。2.3.2.4 脏器系数和病理处死大鼠前称其体重，处死后迅速解剖，取出心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，并立即称取脏器的重量，计算脏器系数(每百克鼠重脏器所占的重量)。结果见表 912。表 9 利心冲剂对大鼠（雄）长期毒性试验 2 个月脏器系数(g.100 -1g)的影响（ s）x组别 心

36、肝 脾 肺 肾 脑 睾丸高剂量组 0.390.05 3.520.44 0.220.04 1.040.50 0.870.06 0.540.08 1.620.23 中剂量组 0.380.04 3.210.14 0.200.02 0.710.13 0.860.08 0.530.09 1.680.32 低剂量组 0.380.02 3.430.12 0.240.04 0.780.14 0.890.04 0.540.07 1.720.12 对照组 0.370.04 3.290.63 0.220.07 0.850.37 0.880.08 0.540.13 1.70 0.08注：各组样本数 n=5。表 10

37、利心冲剂对大鼠（雌）长期毒性试验 2 个月脏器系数(g.100 -1g)的影响（ s）x组别 心 肝 脾 肺 肾 脑 子宫卵巢高剂量组 0.450.11 3.400.59 0.240.04 0.920.21 0.830.17 0.760.09 0.450.10 中剂量组 0.360.04 3.180.26 0.230.04 1.140.27 0.710.06 0.730.12 0.460.10 低剂量组 0.370.05 3.090.25 0.230.04 1.110.71 0.700.08 0.640.09 0.500.12 对照组 0.390.06 3.220.08 0.230.06 0.

38、920.22 0.710.07 0.700.09 0.600.23 注：各组样本数 n=5。表 11 利心冲剂对大鼠（雄）长期毒性试验恢复期脏器系数(g.100 -1g)的影响（ s）x组别 心 肝 脾 肺 肾 脑 睾丸高剂量组 0.340.06 3.150.34 0.190.04 0.790.26 0.750.06 0.450.08 1.580.29 中剂量组 0.330.09 3.290.29 0.220.04 0.710.05 0.720.08 0.440.08 1.500.25 低剂量组 0.340.05 2.890.21 0.170.02 0.62 0.06 0.740.06 0.4

39、70.04 1.380.14 对照组 0.350.02 2.990.15 0.230.03 0.660.20 0.760.16 0.400.12 1.730.34 注：各组样本数 n=5。表 12 利心冲剂对大鼠（雌）长期毒性试验恢复期脏器系数(g.100 -1g)的影响（ s）x组别 心 肝 脾 肺 肾 脑 子宫卵巢高剂量组 0.380.07 2.970.22 0.190.03 0.830.05 0.69 0.05 0.600.11 0.440.18 中剂量组 0.380.08 2.900.17 0.210.02 0.910.59 0.690.05 0.610.08 0.340.06 低剂量

40、组 0.380.05 2.900.49 0.270.14 0.750.10 0.550.14 0.590.11 0.39 0.08对照组 0.380.06 3.250.56 0.190.04 0.760.17 0.590.18 0.520.08 0.460.20 注：各组样本数 n5。脏器系数检查结果表明，利心冲剂给药 2 个月各组脏器系数与对照组相比较，均无统计学差异（ P 0.05） 。光镜下各脏器病理表现无异常。3 讨 论心力衰竭（CHF）是由于心肌损伤，使心肌结构和功能发生改变，导致心室泵血功能降低而引起的复杂的临床综合征，是各种心脏疾病的终末阶段，已成为严重影响公众健康的心血管疾病，

41、是迄今为止唯一发病率仍在继续增加的心血管疾病，且预后差，约有 50%患者在 5 年内死亡，病死率随年龄增加而增加。近年来，虽然心衰的预后有所改善，但病死率依然很高 2。根据 CHF 的临床特点，属中医“心悸”、“喘证”、“水肿”等范畴，病在心气虚乏，心肾阳虚；血运无力，络脉瘀阻；津运失常，湿聚为水。心肾之气阳虚衰是慢性心衰发生的根本，血行不畅，瘀血阻络是其中心环节，津液不循常道，渗于脉外，水湿停聚则为水肿，瘀血水饮阻滞络脉，日久结聚成形故病情缠绵，发展加重。运用中医理论治疗慢性心力衰竭，不仅益气温阳以治心气虚乏、肾阳式微之本，更要注重切断血瘀络阻这一发生发展过程中的病理中心环节，并当利水消肿，

42、标本兼治，才能扭转病势。利心冲剂以益气温阳为主，辅以活血通络，使气旺血行，兼以利水消肿。方中黄芪、黄精补益心气，补骨脂温阳化气以振奋心肾气阳；黄芪益气利水，益母草活血利水，葶苈子泻肺利水，针对气阳虚乏、络脉瘀阻、水湿停聚三大基本病理变化，临床研究表明，能显著改善症状，提高生活质量，提高LVEF，降低血浆BNP 1， 阿霉素（ADR）属葱环类化合物, 在机体内产生自由基和细胞氧化应激反应，从而导致心肌的各种改变。利用这一特性，采用ADR 腹腔注射所致心衰模型，在中药研究中应用较多。ADR复制心衰模型的方法已经得到公认 3。ADR心衰模型不仅用于研究ADR的心肌毒性机制及其防治，并且用于抗心衰药物

43、的疗效评价。本研究采用三次腹腔给药的方法，使机体产生一定的药物累积效应，导致大鼠心室肌纤维的收缩和舒张功能明显下降，出现心力衰竭的表现，心脏血流动力学显示 LVSP和dp/dt max明显降低，LVEDP明显升高，与对照组相比有显著性差异；对实验大鼠心肌细胞的病理观察，确认成功建立大鼠心衰模型。利心冲剂治疗后高剂量组心肌细胞排列紧密、核大，多呈椭圆形深染，胞浆纹理清晰，无明显变性坏死；血流动力学指标改善，表明利心冲剂治疗后保护了心肌，改善了心功能。本研究与采用益气温阳，活血利水组成“坎离颗粒剂”改善心衰鼠血流动力学状况和运动耐力的结果相仿 4；我们同期的研究 5表明利心冲剂治疗心衰的机理是调节心衰大鼠模型的 TIMP-1及TGF- 信号通路，抑制胶原沉积，减轻心肌纤维化，改善心肌重塑。利心冲剂保护心肌，改善心功能的作用，与临床研究结果一致，进一步证实了利心冲剂治疗心衰的有效作用，说明采用益气温阳，活血利水治疗CHF的思路和方法是可行的。