新版GMP解读与分析.ppt

1、新版GMP解读与分析,安全监管注册处NO.1,摘要,基本情况与98版条款对比应对策略,新版GMP基本情况,历经5年修订两次公开征求意见2011年2月12日发布2011年3月1日起施行共有14 章、313 条,新版GMP框架,药品GMP的修订,药品GMP基本要求五个附录：无菌药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药98版药品GMP的另外三个附录暂不修订 中药饮片、放射性药品、医用气体修订重点：药品GMP基本要求、无菌药品附录 基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO（World Health Organization）的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7

2、。,GMP基本要求,包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运和召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字。,药品GMP基本要求,适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理规范的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设明确提出了质量风险管理的概念,主要修订内容,要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系；对委托生产和委托检验也提出了明确要求；对无菌药品的要求大大提高,引入

3、的新概念,质量受权人变更控制偏差处理纠正和预防措施（CAPA）超标结果调查（OOS）供应商审计和批准产品质量回顾分析持续稳定性考察计划设计确认质量风险管理,缺陷情况,以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下：采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。将弄虚作假能欺诈行为定为严重缺陷。增加可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定所评定的风险与产品的类别有关。,结论,属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”：1、只有一般缺陷；2、有主要缺陷，但整改情况和计划证明企业能够采取必要的措施对缺陷

4、进行改正。,结论,属于下列情形之一的可判定检查结果为“不符合”：1、有严重缺陷；2、有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制；3、重复出现前次检查发现的主要缺陷，表明企业没有整改，或没有适当的预防措施防止此类缺陷再次发生。,配套文件,关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知 关于实施药品生产质量管理规范（2010年修订）有关事宜的公告关于发布药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告 GMP指南,实施意见,自2011年3月1日起，凡新建药品企业、新建（改、扩建）车间均应符合新版GMP的要求。血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的

5、生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版GMP要求。未达到新版GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。,与98版GMP条款的比较,第一章 总则,与98版相比的主要变化 1、增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理概念；2、增加了药品质量体系及GMP的控制目标3、增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为规范执行的基础。,质量体系,示例：4项主要缺陷无菌区A级未进行动态监测；工艺验证没有动态监测数据灭菌曲线异常未进行偏差分析。在相关的趋势分析/质量回顾中，没有

6、制定警戒限、行动限； 综合评价：质量体系存在严重问题企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理的能力；灭菌偏差没有进行有效处理和评价；无法评估产品质量风险。,诚信,案例：1、原辅料伪造或篡改分析结果2、培养基模拟灌装验证数据造假,第二章 质量管理,新增章节作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系提出质量风险管理的管理理念分为原则、质量保证、质量控制、风险管理四部分,产品放行,缺陷： 1、对 对注射液因架子滑落导致损失药液的偏差，质管部未签署意见即放行。 2、仓储部无 片剂的放行单。,第三章 机构与人员,新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要

7、求，比如对企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人，其学历由现在的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。生产负责人三年、一年质量负责人五年、一年,质量受权人,新版GMP 明确规定了质量受权人的资质、主要职责，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。国家局自2009年开始推动实施质量受权人制度，我市先后在疫苗、注射剂、基本药物生产企业全面实施。新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企

8、业均应实施质量受权人制度。,第四章 厂房与设施,增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO14644标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为10Pa 捕尘装置硬性规定的取消,洁净级别,新版GMP由原来的30万级、10万级、万级、局部百级修改为10万级、万级、局部百级（其中包括不同背景的局部百级），去掉30万级，并且局部百级和万级洁净区的悬浮粒子检测方法也由原来的静态改为动态，所有洁净区的沉

9、降菌检测方法也由原来的静态改为动态，进一步对硬件设施提出了更高的要求,98版洁净室(区)空气净度级别表,新版各级别空气悬浮粒子的标准,洁净区微生物监测的动态标准,硬件的改造,无菌制品附录（冻干粉针剂、小容量注射剂）口服液体和固体制剂：参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。中药制剂：中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。,小容量注射剂,采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

10、,硬件的改造,原料药（附录2） 第三条：非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置 第四条：质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。,无菌药品附录,这是新版GMP作实质性修改最多的部分。是需要相应改动硬件最多的部分。 1、环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准； 2、将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范 3、对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求，在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。,最终灭菌产品的生产操作

11、示例,非最终灭菌产品的生产操作示例,隔离系统,37,在线监测系统,在线监测悬浮粒子、微生物,空气流动方向检测,生产区,第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,称量室,第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内

12、进行。鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：污染与交叉污染、清场与清洁等,压 差,新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。,温湿度,98版：1826、45%65%10版：第四十二条 厂方应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接的受到影响。,第五章 设备,强化了设备的清洗和存放要求强化了

13、计量校验的管理校准的概念提出失效、失准的计量仪表的控制制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求注射用水贮存方式的变化水系统的日常监测与趋势分析,注射用水,新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 98版：注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。98版：工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。,第六章 物料与产

14、品,物料管理的范围扩大 由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品物料管理基础管理的强化 物料代码、物料标示、物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致、物料的贮存管理增加特殊物料的管理的细化要求印字包装材料的管理物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制,印刷包装材料,第一百二十六条 印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。,原辅料,第一百一十条 应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。第一百一十一条

15、 一次接收数个批次的物料，应当按批取样。 1、同一批号多次接收的物料，也应按批取样、检验和放行。 2、可采取的方式如通过对供应商的系统控制（供应商评价/供应商审计与审计/质量协议等)、近红外鉴别检测、红外检测（称量时）等方式。 3、建议生产注射剂每一包装均应进行物理或化学检测。,返工、重新加工、回收,返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。回收

16、：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。,返工、重新加工、回收、退回,产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。,返工、重新加工、回收、退回,对返工或重新加工或回收合并后

17、生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。,案例分析,二次冻干： 缺陷：对无菌或可见异物不合格的成品进行再加工 中心意见：对于进入冻干工艺后的成品，不得重新溶解、灌装及冻干。二次灭菌： 评价：经灭菌的不合格品，不得返回配制工序重新生产。如确需返工，应按注册管理办法及指导意见，对产品稳定性、有关物质等开展研究验证，证实不影响产品质量。,案例分析,药液回收 缺陷：对生产过程中少量前几批次回收药液加入当批药品生产的风险性未进行评估。 中心意见：尾液如确需回收，应进行充分地验证。1、验证放置后的尾液中是否产生新的杂质2、对尾液的保存条件进行稳定性验证，考察的时间点至少包括

18、首、尾和中间点3、提供连续监控电子数据的温度记录4、以最早批次为业的生产日期确定最终产品的有效期。5、提供尾液微生物负荷的对比数据。,药液回收,6、除药典稳定性研究规定的项目外，应增加尾液的检验项目，至少包括细菌内毒素和无菌检查。7、内控标准的限度值应与后续生产环节的工艺要求相适应。8、尾液投料前，应分别按内控标准进行检验，应符合规定。9、加入尾液生产的最终产品，应进行额外相关项目的检验和稳定性考察。,其它,生产过程中的冻干机出现停机后，应对其对产品产生的影响进行充分验证，验证应至少包括：科学的风险评估计划，翔实、可信的风险评估数据和经过审核确认的风险评估报告对无菌、可见异物等项目出现不合格的

19、情况，应对各工艺环节进行必要的调查和稳定性验证。,第七章 验证与确认,新概念的提出确认、验证状态维护、验证主计划验证寿命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ验证技术要求的提出设备验证、工艺验证、清洁验证,尽管1998年版GMP对验证提出了基本要求，但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项，但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。,验证,新版GMP设定的“确认与验证”一章，基本上等同采用

20、欧盟GMP的相关内容。采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。,验证,新版：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。98版：当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,培养基模拟灌装,根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基尽可能模拟常规的无菌

21、生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批,第八章 文件,文件管理的范围增加增加记录和电子管理的要求文件管理系统的严谨性控制强调质量部对GMP文件管理的责任文件和记录的保存时限规定各类文件编写的具体内容的明确,电子管理,应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。第一百六十三条 如使用

22、电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。,工艺规程,第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录。,第九章 生产管理,将原卫生管理的内容纳入生产管理 针对生产过程的质量风险提出控制要求 污染与交叉污染的预防 差错的预防 提出生产过程控制的要求,预防污染与交叉污染,生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。在干

23、燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。阶段性生产方式：指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。采用密闭系统生产,第十章 质量控制与质量保证,强化实验室控制 规范实验室的流程 强调对实验室关键环节的控制 强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性 建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度,实验室,检验方法验证OOS：应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。自制工作标准品或对照品

24、，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期。,实验室,留样更明确： 1、每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）2、物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。持续稳定性考察： 1、一般情况：每种规格、每种内包装形式的药品，至少1批年。 2、特殊情况：增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的、重新加工、返工或回收的批次。,偏差,偏差：不符合指定的要求 如偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况,偏差处理,1

25、、根据质量风险分类管理轻微偏差、重大偏差2、进行必要的调查 找到根本原因 采取整改措施 采取预防措施,纠正措施和预防措施,企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。,变更控制,应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响

26、的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。,变更管理,改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。,产品质量回顾分析,按品种进行产品质量回顾分析。应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。,产品质量回顾分析,产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控

27、制点及成品的检验结果；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；生产工艺或检验方法等的所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更；稳定性考察的结果及任何不良趋势；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；委托生产或检验的技术合同履行情况。,第十一章 委托生产和委托检验,新版仅规定了技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的生产监督管理办法等。在GMP规定了委托方、受托方的责任规范了委托生产、委托检验合同的内容,实施GMP应基于科学和风险,任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚 对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求,应对策略,去除推诿、应付的思想观念在规定期限内完成软硬件改造踏实做好基础工作,谢 谢,