1、青霉素类药物,目录,1,作用机制及耐药机制,2,3,4,临床应用,研发历史,分类,研发历史,英国病理学家霍华德弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化,美国制药企业开始对青霉素进行大批量生产,1928,1938,1941,1942,英国细菌学家亚历山大弗莱明发现并命名“青霉素”,德国化学家恩斯特钱恩，开始做提纯实验,1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。,作用机制,1,抑制转肽酶活性,-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显示杀菌作用。细胞壁由复杂的多聚物肽聚糖构成，肽聚糖由多糖和多肽组成。5个甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁
2、酸葡萄糖胺连接，肽链的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素结合蛋白（PBPs）具有转肽酶功能，催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落并与临近多肽形成交叉网状联结，从而使细胞壁结构坚韧。-内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸结构类似，他们可以和PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡,作用机制,2,增加细菌细胞壁自溶酶活性,-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。自溶酶的活性可能与维持细菌细胞的正常功能与分裂有关。另外有证据表明-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。,耐药机制,1,
3、2,生成-内酰胺酶（最常见）,药物对PBPs的亲和力降低,药物在作用部位不能达到有效浓度,3,（1）孔道蛋白数量和质量的改变（2）主动外排系统加强,青霉素类,1,2,天然青霉素（青霉素G）,部分合成青霉素,5,4,3,2,1,口服耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素,抗铜绿假单胞菌青霉素,抗革兰阴性杆菌青霉素,分类,青霉素G,目前仍为治疗敏感菌的首选药物，常肌内注射其钠盐,1,口服耐酸青霉素,2,耐酶青霉素,3,广谱青霉素,抗铜绿假单胞菌青霉素,4,5,抗革兰阴性杆菌青霉素,美西林、替莫西林,适应症,其中青霉素为以下感染的首选药物：1溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产
4、褥热等。2肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。3不产青霉素酶葡萄球菌感染。4炭疽。5破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。6梅毒（包括先天性梅毒）。7钩端螺旋体病。8回归热。9白喉。10青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎。,青霉素适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。,适应症,青霉素亦可用于治疗：1流行性脑脊髓膜炎。2放线菌病。3淋病。4奋森咽峡炎。5莱姆病。6多杀巴斯德菌感染。7鼠咬热。8李斯特菌感染。9除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内
5、膜炎发生。,用法用量,青霉素由肌内注射或静脉滴注给药。1成人：肌内注射，一日80万200万单位，分34次给药；静脉滴注：一日200万2000万单位，分24次给药。2小儿：肌内注射，按体重2.5万单位/kg，每12小时给药1次；静脉滴注：每日按体重5万20万/kg，分24次给药。3新生儿（足月产）：每次按体重5万单位/kg，肌内注射或静脉滴注给药；出生第一周每12小时1次，一周以上者每8小时1次，严重感染每6小时1次。4早产儿：每次按体重3万单位/kg，出生第一周每12小时1次，24周者每8小时1次；以后每6小时1次。5肾功能减退者：轻、中度肾功能损害者使用常规剂量不需减量，严重肾功能损害者应延
6、长给药间隔或调整剂量。当内生肌酐清除率为1050ml/分时，给药间期自8小时延长至812小时或给药间期不变、剂量减少25%；内生肌酐清除率小于10ml/分时，给药间期延长至1218小时或每次剂量减至正常剂量的25%50%而给药间期不变。6肌内注射时，每50万单位青霉素钠溶解于1ml灭菌注射用水，超过50万单位则需加灭菌注射用水2ml，不应以氯化钠注射液为溶剂；静脉滴注时给药速度不能超过每分钟50万单位，以免发生中枢神经系统毒性反应。,不良反应,1过敏反应：青霉素过敏反应较常见，包括荨麻疹等各类皮疹、白细胞减少、间质性肾炎、哮喘发作等和血清病型反应；过敏性休克偶见，一旦发生，必须就地抢救，予以保
7、持气道畅通、吸氧及使用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。2毒性反应：少见，但静脉滴注大剂量本品或鞘内给药时，可因脑脊液药物浓度过高导致抽搐、肌肉阵挛、昏迷及严重精神症状等（青霉素脑病）。此种反应多见于婴儿、老年人和肾功能不全患者。3赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病等疾病时可由于病原体死亡致症状加剧，称为赫氏反应；治疗矛盾也见于梅毒患者，系治疗后梅毒病灶消失过快，而组织修补相对较慢或病灶部位纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。4二重感染：可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或念珠菌等二重感染。5应用大剂量青霉素钠可因摄入大量钠盐而导致心力衰竭。,禁忌症,有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤
8、试验阳性患者禁用。,注意事项,1应用本品前需详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，皮试液为每1ml含500单位青霉素，皮内注射0.050.1ml，经20分钟后，观察皮试结果，呈阳性反应者禁用。必须使用者脱敏后应用，应随时作好过敏反应的急救准备。2对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素类药物、青霉胺过敏，有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病患者应慎用本品。3青霉素水溶液在室温不稳定，20单位/ml青霉素溶液30放置24小时效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，因此应用本品须新鲜配制。4大剂量使用本品时应定期检测电解质；5对诊断的干扰：(1)应用青霉素期间，以硫酸铜法测定尿糖时可能出现假阳性，而用葡萄糖酶法则不受影响。(2)静脉滴注本品可出现血钠测定值增高。(3)本品可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。,谢谢,
