病毒灵的污染过程抗性基因与控制原理研究.doc

1、 病毒灵的污染过程、抗性基因与控制原理研究 （ Research on Moroxydine Hydrochloride Tablets of Dynamics Process, Risk Assessment and Key Remediation in Contaminated Sites） 姓名：张学蓉 学号 :131410128 东华大学环境科学与工程学院 专业班级 :环工 1301 上海， 201620 成绩： 摘要 ：病 毒灵是一种对抗病毒的药物。对多种病毒（包括甲型 H1N1 流感、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒等）有抑制作用。用于流感、流行性腮腺炎、水痘、疱疹、

2、滤泡性结膜炎等的防治。但是近 年来，病毒灵类药物制剂越来越多地在水体等环境中检测到，而且病毒灵的副作用还有待研究，因而其对饮用水安全是否造成威胁受到关注。目前怀疑其对野生动物和人体产生类雌激素效应及其他健康影响，并被列为一类新型污染。 关键词 ：病毒灵，污染，副作用，抗性基因，控制原理，富集作用 1 病毒灵污染状况与研究意义 1.1 病毒灵的污染物研究意义与应用前景 病毒灵，片剂，化学名，盐酸吗啉胍。病毒灵对多种病毒（包括 甲型 H1N1流感 、 流感病毒 、副流感病毒、 鼻病毒 、 冠状病毒 、 腺病毒 等）有抑制作用。用于流感、 流行性腮腺炎 、水痘、 疱疹 、 滤泡性结膜炎 等的防治，但

3、疗效难予评价。 其作用机理是，抑制病毒的 DNA 和 RNA 聚合酶，从而抑制 病毒繁殖。病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢，复制。但是病毒的聚合酶并不跟人体完全一样，比如有些 RNA 病毒可进行反转录，其中含有的 RNA 指导的 RNA 聚合酶就是病毒所有的，但是的确，抑制或杀伤病毒的药物常影响人体细胞的复制，或通过其他机制损伤人体细胞而产生毒性，所以研究选择性的抗病毒药还是目前的一道难题。 盐酸吗啉胍的产量在我国抗病毒药物产量上居道位，目前其产量约占我国抗病毒药总量的 80%，此药的片剂在国内有上百个生产厂家生产已成为最常用的普药，而该品在国外已被淘汰。

4、 病毒 灵副反应 （ 1）致滑精 2 例 例 1 男， 30 岁，主因龟头异生物于 2000 年 10 月 24 日来我所诊治，患者 1d 前洗澡时无意中发现龟头上肉瘤样赘生物。查体：发育正常，龟头冠状沟发现两个黄豆大小乳头状增生物，基底部有蒂，既往无药物不良反应史，有不洁性交史，门诊给予维生素 C0 2g， tid，盐酸吗啉胍 0.1g， tid，口服，外用聚维酮碘 (碘附 )擦洗。 1 周后复诊，自诉自服药第 4d 起连续 3d 清醒状态下发现精液流出，出现滑精，并伴腰背酸痛，精神萎靡症状，考虑为药物副作用，令其停药， 2d后症状消失。 例 2 男， 27 岁，主因头痛、发 热于 2001

5、 年 2月 10 日来我所就诊。查体： T38，P90 次 /min， R20 次 /min， BP120/70mmHg，发育正常，咽部充血，全身系统检查未见异常，诊断为普通感冒，门诊给予盐酸吗啉胍 0 1g， tid，麦迪霉素 0 25g，tid，维生素 C0 2g， tid，口服， 4d后复诊时自诉连续 2d 滑精，并伴腰背酸痛，令其停药， 2d后症状消失。 两患者既往无药物不良反应史，均是在口服盐酸吗啉胍数日后出现该症状，因此考虑为吗啉胍引起的副作用。吗啉胍可有食欲减退及出汗等不良反应，而引起滑精尚未见报道，希临床予以注意。 （ 2）致红斑一例 患者，男， 38 岁，既往无药物过敏史。因

6、受凉而感鼻塞，轻度头晕，全身酸软乏力，自购抗感冒药治疗不见好转。于 1998 年 9 月 11 日来我院门诊，诊断为上呼吸道感染。给予吗啉胍 (奥复星，北京双鹤药业股份有限公司生产，批号 980107， 100mg/片 )、盐酸吗啉胍 (ABOB)片各 200mg,po,tid。患者服药 2小时后，自感畏寒、头晕加重，继而出现下肢潮红，毛孔有突起粗糙感，腹股沟、阴囊处有大量红点、红斑，伴瘙痒难忍，体检： T35，血压、心率正常，遂肌肉注射异丙嗪 25mg，症状慢慢缓解至正常。因 怀疑为吗啉胍过敏而停药，单用盐酸吗啉胍片，无上述现象出现。 1个月后患者因细菌性痢疾再服吗啉胍，又出现上述过敏症状。

7、对症治疗后逐渐痊愈，可见过敏反应确为该药所致。 1 然而近年来，水体中不断检测出抗病毒类药物，病毒灵。城市废水中药物主要来源于人们的正常使用以及丢弃。医院和制药厂的废水、垃圾掩埋场中的药物含量也很高，不易降解的药物制剂进入江海湖泊，甚至对地下水和饮用水造成污染。污水处理厂的污泥用于农业肥料后，造成土壤和地表水的污染。并通过食物链产生生态毒害作用，影响植物、动物和微生物的正常生命活动，最终影响人 类健康。因此有明显副作用的病毒灵污染研究迫在眉睫。 相对欧美国家， 我国水环境中的药物污染研究还处于初阶段， 但是药物污染状况呈加重趋势， 其对生态风险和人体健康风险加大， 势必要加强此方面 的研究。

8、2 1.2 病毒灵国内外研究现状及发展动态分析 污染物：病毒灵 化学名：盐酸吗啉胍 ,ABOB 类别：抗病毒类药物 CAS 号 :3160-91-6 分子结构： 分子式： C6H13N5O HCI 分子量： 207.663 形态：片状，注射液状，粉状 熔点 :211-214 人体用量：成人用量 1次量 0.1-0.2g， 1日 3次。 小儿用量 1日每千克体重 10mg，分 3次用。 溶解性：易溶于水 半衰期 :4 小时左右 代谢降解率：保质期 12 个月，保质期后易降解。 地下水监测 :药物经过污水处理厂的处理， 自然水体中的水解、 光解、 生物降解及自然稀释作用， 以痕量级存在于自然水体中

9、。环境样品基质极为复杂， 药物污染种类繁杂， 基质和目标化合物之间易发生复杂的物理和化学反应。从复杂的水样品基质中分离和浓缩 出感兴趣的痕量组分， 并且获得最高的回收率和最小的干扰是水环境痕量分析目标。典型的分析检测程序为取样 过滤 富集提取 净化 检测 4，如图 代谢降解率：保质期 12 个月，保质期后易降解。 病毒灵在国外已禁用，而国内对药物污染的研究仍处于初级阶段。但是药物污染呈加重趋势。 认为在以下几个方面具有较大的研究空间和研究意义： a.有必要对重要的湖泊、 河流和水系进行药物污染调查和研究， 掌握地表水或水源地等水体药物污染情况， 评估其对生态系统及人体健康的影响， 进一步规范我

10、国药物的使用和管理。 b.评价污水处理系统及饮用水处理系统的药物污染去除效果， 优化水处理工艺或开发新的水 处理工艺， 阻止污染药物进入自然水体或饮用水系统。 c.重点研究 “优先污染药物” 及其在水环境中的残留分布、 迁移和转化行为。 d. 开发水环境中痕量药物多残留分析检测技术、 研究灵敏的环境毒性生物标志物， 能够为开展分布调查及毒理研究提供重要的技术支持。 e. 一些药物的降解产物不能完全矿化， 仍有生物学活性有的甚至超过母体化合物，鉴于此，有必要对药物的降解产物进行研究。 2 病毒灵污染过程研究 人们在日常生活中使用各类药物 ,数量越来越多 .药物进入环境的主要途径是过期与废弃药物的

11、直接进入排水系统 ,其次人们使用药物后的排泄物 ,有些药物排入环境后还可能进行转化 ,甚至变成有毒的或更具持久性的物质 .病毒灵就是其中一种药物。 通常药物在环境中的浓度很低 ,很多在 ppt(10- 12 )水平 ,以致有的人认为这样水平的药物不足以产生健康影响 .现代分析手段已可分别检测 ppt 水平的各种药物 ,一个药物也许不一定有明显的健康影响 ,但多种药物的协同效应仍然值得人们关注 .药物的环境影响的最明显的现象是能使雄鱼变成雌鱼 ,用作避孕药的合成雌激素是这类药物 ,而且变性后的鱼不再能生殖 . Chemical （ 2）制药企业产生的废水废渣中含有各种药物、 中间体 、 副产物

12、、 有机溶剂等 ,其具有毒性大 、有机化合物浓度高 、难降解等特点 ,因而经过处理后的废水和污泥中仍有残留或吸附的药物存在 ; （ 3）在处理过期药品和未使用药品时 , 主要按固体垃圾进行处理 ,其渗滤液也会进入水环境中 ; （ 4）污水处理厂在处理工业废水和生活污水时 ,采用的常规处理技术和工艺很难有效地去除有机物 , 从而造成污水处理厂合格的流出液中残留的有机物又被排放到水环境中。 6 3 环境风险评估研究 3.1 健康风险评估 方法 作者分析来自 13 个城市的样本（ n=113），并将检测到的浓度与现有或新得出的安全水平进行比较，以评估除产前期以外不同生命阶段的风险商数（ RQs）。结

13、果 在 89% 的样本中检测到 17种药品，大多数（ 92% ）检出浓度 50 ng/ L。在 20% 的样本中检测到咖啡因 （中等 最大浓度， 24. 4564 ng/ L） 、 甲硝唑 （ 1. 819. 3 ng/ L）、水杨酸 （ 16. 641. 2 ng/ L）、氯贝酸 （ 1. 23. 3 ng/ L）、卡马咪嗪 （ 1. 36. 7 ng/ L）、二甲硝咪唑 （ 6. 914. 7 ng/ L）。由于自来水中检测到药品水平及阳性频率均高，长江中下游地区城市和广州被视为受药品污染的重点区域。在检测到的 17种药品中， 13 种为极低风险水平，但 4 种药品（二甲硝咪唑、 甲砜霉素

14、、 磺胺二甲基嘧啶和克拉霉素）至少在一个生命阶段的 RQ 0. 01， 尤其是婴幼儿和儿童阶段， 应被视为管理的高度优先级。本文提出了一个基于指标的监测框架， 为中国的药品来源识别、 水处理效果及水安全管理提供信息。 结论 中国的自来水是人体药品暴露另外的一个路径， 特别是二甲硝咪唑， 尽管基于当前的毒性数据， 它对人体健康是低风险的。 药品检测和监测建议框架可用于在中国和其他地方的水源保护和风险管理。 8 10 生病毒灵致变态反应 1 例 金梅花 金莲姬 和龙市第二人民医院 病例介绍 患者女， 34 岁目感冒自服病毒灵 0Zg，伤风胶囊 1 片， 约半小时后出现眼瞳及面部肿胀感，头皮瘙痒，皮

15、肤上起大小不等、略高于皮肤表面的伴有明显瘙痒的皮疹，当日未引起注意。次日单口服病毒灵 0.2g， 又出现眼睑及面部肿胀感，头皮瘙痒、皮疹经停服病毒灵， 肌注扑尔敏 lOm g 静推葡萄糖酸钙 1.0 等抗过敏治疗后 上述症状及体征消失。隔日固感冒未愈 又服病毒 灵 0.2g，又出现同样的症状及体征 。停用病毒灵 ,结合抗过敏治疗后上述症状及体征消失。 d 天后患者感 冒痊禽，试验性口服病毒灵 0.2g，又出现相 同的症状及体 征 .患者既往无药物及食物过敏史， 此次先后共 4 次服用病毒灵后出现 眼险及面部肿胀感 ,头皮瘙痒 ,皮疹 ,等明显变态反 应 ,停眼病毒灵 结台抗过敏治疗后得以控制

16、。 病毒灵片主要用于流 感、流行腮腺炎 ,水痘 、癌疹、扁平疣等。其不良反应个别病人可有出汗、食欲不振等，没有上述所提的头皮瘙痒、眼睑及面部肿胀感，全身皮疹伴瘙痒等变态反应。 该例变态反应是否由个体差异引起 ，有待进一步观察与探讨。本药在基层医院尤其在小儿科较常用，应用本药时注意观察患者病情 。及时给予治疗 ，防止因此所造成的不良后果态风险 评估。 10 3.2 生态风险评估 列表出不同动物、植物的毒理性数据， 将其中与生态环境有关资料 以及不同标准 进行建立表格归纳： （ 1）病毒灵 毒性数据库 盐酸吗啉胍 Title: Moroxydine CAS Registry Number: 373

17、1-59-7 CAS Name: N-(Aminoiminomethyl)-4-morpholinecarboximidamide Additional Names: 4-morpholinecarboximidoylguanidine; N1,N1-anhydrobis(-hydroxyethyl)biguanide; abitilguanide; abitylguanide; ABOB Trademarks: Virusmin (Sumitomo) Molecular Formula: C6H13N5O Molecular Weight: 171.20 Percent Compositio

18、n: C 42.09%, H 7.65%, N 40.91%, O 9.35% Literature References: Prepn: GB 776176 (1957 to AB Kabi). Proposed as influenza suppressant: Melander, Antibiot. Chemother. 10, 39 (1960). Derivative Type: Hydrochloride CAS Registry Number: 3160-91-6 Trademarks: Flumidin (Kabi); Virustat (Delagrange) Molecul

19、ar Formula: C6H13N5O.HCl Molecular Weight: 207.66 Percent Composition: C 34.70%, H 6.80%, N 33.73%, O 7.70%, Cl 17.07% Properties: Crystals. Therap-Cat: Antiviral. Keywords: Antiviral. 7 PPCPs的物化特性及其对环境介质的影响 （ 1） PPCPs 的物化特性 PPCPs 分子通常有很多官能团，例如羧基、醛基和氨基等，这使得 PPCPs 组分和固体物质的结合能力及其自身的降解行为依赖于 pH 或其他的同 相基

20、质组分。例如， PPCPs 组分在固相表面的吸附和物化处理过程中的转化取决于其亲脂性或酸性。另外， PPCPs 组分的主要特征是没有共性结构。而激素和活性类固醇没有特异性。对所有的生命有机体可产生生物效应。它们以较低浓度存在于环境中，但即便是在低于 ng I。浓度级也会产生内分泌效应，并且这些物质在一般的环境条件下具有较强的持久性能稳定地吸附在微小颗粒的表面且有较高的生物累积潜能。 （ 2）对环境介质的影响 PPCPs 在生态系统中具有较强的持久性、生物活性、生物累积性和缓慢， 三物降解性的特点。使其长期暴露于人体 和水生、陆生生物体，给人类健康和生态环境带来潜在的危险。而且越来越多的证据表明，残留在环境介质中的 PPCPs 正在以各种方式影响着环境中的非目标生物体，例如高等生物的性别比、地球生物化学循环的局部变化过程、植物生长的渐进改性、昆虫蜕皮或幼仔孵化的失败发生概率、各种畸形生命体在解剖过程中呈现出的生理结构等 j。 1 2 1 PPCPs在地表水中町能存在的不利影响近年来， 1,2ttg I，浓度级存在的致内分泌紊乱的化合物 (如激素 )对水生生物产生的严重雌性化或雄性化的影响。受到了公众和环境研究者的关注。并发现具有特殊 生物影响的其他药物同样对环境具有危害性。文献 E43 报道在环境条件下，雌激素效应和肾脏变化分别与避孕药物 (17-a