肌源性IL与胰岛素抵抗研究进展.doc

1、通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 肌源性 IL-6 与胰岛素抵抗研究进展 雷雨 1 唐晖 2 1 铜仁学院体育系 （铜仁 554300） 2 湖南科技大学体育学院（湘潭 411201） 摘 要： 研究显示，运动 引起 机体 白细胞介素 -6（ interleukin-6, IL-6） 水平 倍增，运动可以预防或改善机体 胰岛素抵抗发生。本文就肌源性 IL-6与胰岛素抵抗的新近研究进行了比较全面的综述，肌源性 IL-6可能通过提高信号转导物 如 转录激活因子 3（ STAT3） 、 腺苷酸活化蛋白激酶（ AMPK） 以及 p38丝裂原活化蛋白激酶（

2、 p38MAPK）的磷酸化水平 ，进 而 改善或抑 制机体胰岛素抵抗发生 。以期 为进一步研究 IL-6与机体 胰岛素抵抗 发生的具体 信号传导通路提供参考。 关键词：肌源性 L-6；胰岛素抵抗；进展 Research advancement on muscle-derived IL-6 and insulin resistance Lei Yu1 Tang Hui2 1 Physical Education Department, Tongren University, Tongren 554300 2 Institute of Physical Education, Hunan Unive

3、rsity of Science and Technology, Xiangtan 411201 Abstract: Studies show that caused the body movement interleukin-6（ IL-6） level to multiply, sports can prevent or improve the bodys resistance to insulin happen. In this paper,muscle-derived IL-6 and insulin resistance of the recent research are comp

4、letely summarized,muscle-derived, IL-6 May improve things such as the signal transduction through transcription activate factor 3 (STAT3), adenosine acid amp-activated protein kinase (AMPK) and p38 mitogen activated protein kinase (p38MAPK) phosphorylation of level, so as to improve or inhibit the b

5、odys resistance to insulin happen. For the further study IL-6 and the bodys resistance to insulin signaling pathways specific happened to provide the reference. Key words: muscle-derived IL-6； insulin resistance； review 众多研究表明，适度运动能减轻胰岛素抵抗（ IR）患者的病情，运动导致机体 IL-6水平升高。研究显示 IL-6血浆水平与肥胖和发生胰岛素抵抗的 2型糖尿病（ T

6、2DM）患者成正相关1。在对肥胖 T2DM患者研究发现，血浆 IL-6 含量升高与胰岛素敏感指数负相关，说明血浆通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 IL-6 升高与肥胖 T2DM的 IR有关 2。有研究者报道，肥胖糖尿病妇女比糖尿病前期人群有较高的 IL-6水平 3， 对病态肥胖患者的研究显示糖尿病人 葡萄糖耐受性 受损 ，正常葡萄糖耐量随血清 IL-6水平降低而下降 4 。事实上，当机体发生胰岛素抵抗时，将会反射性的引起机体自身产生免疫应答，以保护机体受到损害，机体 IL-6水平的上升，即自身免疫系统所产生的一种防御反应。由上述研究可知， IL-

7、6水平的提高可能具有改善或抑制胰岛素抵抗发生的作用。 然而，先前有研究认为， IL-6是导致胰岛素抵抗的一种炎症因子，产生误解的原因可能是因机体出现胰岛素抵抗时往往伴有 IL-6水平上升。近年来，越来越多的研究显示， IL-6可能具有改善或抑制胰 岛素抵抗的作用，再结合运动可以预防和改善机体胰岛素抵抗，运动引起肌肉组织生产 IL-6倍增的事实。我们认为研究肌源性 IL-6在胰岛素抵抗发生的作用及机制具有十分重要的意义。本文就肌源性 IL-6与胰岛素抵抗的新近研究做一综述。 1 IL-6 生物学效应简介 IL-6具有 广泛的生物学活性， 它 是一种糖基化蛋白， 不仅在的免疫系统内，也在其它系统和

8、生理上发挥着重要作用。如 刺激细胞生长、促进细胞分化、加速肝细胞急性期蛋白 (acute phase protein)的合成及抑制 M1髓样白血病细胞系的生长，促进其成熟和分化； 抑制黑素瘤、乳腺癌细胞生长等。 IL-6主要来源于免疫细胞、脂肪组织和骨骼肌，而运动时主要来自骨骼肌中的肌纤维。 人类 IL-6蛋白质由 212氨基酸组成，其中第 27个氨基为信号肽。它的分子量在 21-28kDa之间，取决于翻译后修饰的数量，如糖基化或磷酸化。 IL-6受体 (IL-6R)是由 IL-6结合 链和共同信号转导 链 -gp130构成， IL-6细胞活素家族皆含 链 -gp130。如 IL-11、血癌抑

9、制因子、抑瘤素、神经营养因子等。淋巴细胞和 某些非淋巴细胞可分泌 IL-6， 如 T细胞、 角朊细胞 和几种不同类型的肿瘤细胞， 而先前的研究认为单核巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞是机体产生 IL-6的主要场所。最近研究显示，安静状态下脂肪组织分泌 IL-6约占 机体 基础循环量的 1535%。 以往人们认为 IL-6 主要调节免疫应答、炎症反应、造血和机体防御。而国外在近十年左右的研究与这种传统认识有差别：一是细胞来源方面，研究表明安静时主要来源于脂肪组织，运动时主要来自骨骼肌 5，另外脑组织等也能分泌 IL-66，只有在机体出现损伤或炎症反应时，其细胞来源则主要为免疫细胞；二是功能方面

10、，研究结果显示它作为一种激素，以自分泌、旁 分泌或进入血液而作用于各种靶组织起代谢调节作用；三是在炎症反应方面， IL-6主要是以抗炎症因子的形式，而不是炎症因子的形式起作用。总之， IL-6 细胞因子具有广泛的生物学活性，但至今尚未完全弄清。 通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 2 胰岛素抵抗机制概述 胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。机体发生 胰岛素抵抗将导致外周靶组织 (主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织 ) 对内源性和外源性的胰

11、岛素敏感性和反应性降低，进而使生理剂量胰岛素产生低于 正常的生理效应。研究显示，机体发生胰岛素抵抗往往因 肥胖引起游离脂肪酸代谢失调、炎症反应。此外，氧化应激、线粒体功能障碍、微量元素缺乏、胰岛素受体底物功能障碍等也可导致机体胰岛素抵抗。 目前研究认为， 胰岛素受体底物（ IRS）丝氨酸磷酸化的功能障碍是引发胰岛素抵抗的主要分子机制之一。该机制可能由丝氨酸磷酸化引起 IRS-1 功能域的构象发生改变。例如，位于磷酸 酪氨酸作用结构域 (PTB)的 IRS-1中的 Ser307(人类 IRS-1 为 Ser312)已被证明能抑制 IRS-1和 胰岛素受体（ IRs）的相互作用 7。另有几项研究表

12、明，丝氨酸磷酸化残余位点通过蛋白体降解通路可能引起 IRS-1 受损 8。 丝氨酸 /苏氨酸激酶能被不同的 IRS-1 中的丝氨酸残基磷酸化，如细胞外信号调节激酶（ ERK）， c-Jun 氨基端激酶 ( JNK)，抑制性 kB 激酶 (IKK) ， 核糖体S6 激酶 1(S6K1)和哺乳动物 雷帕霉素靶 (mTOR)9,10。其次， 细胞因子信号抑制蛋白 (SOCS)通过胰岛素信号与细胞因子信号的整合在胰岛素抵抗发病机制中也起着重要的作用 11。尤其因各种炎症因子和激素提高了 SOCS-3 的表达，包括 IL-6 和瘦素 12,13。 SOCS-3的过度表达能抑制肌管内胰岛素诱导肝糖合成酶的

13、活性和脂肪细胞对葡萄糖的吸收 14，而当特异肝细胞 SOCS-3 被删除，肝对胰岛素的敏感性升高 15。脂肪 JNK-1活化能引发肝胰岛素抵抗，可能因脂肪组织 IL-6分泌增加而导致肝脏 SOCS-3 表达上升 16,17。然而，有关肌组织 IL-6 与胰岛素抵抗的关系却与之完全不同，研究显示，全身胰岛素是否发生抵抗主要取决于肌肉组织。造成这种差别的原因可能是 IL-6 与胰岛素抵抗发生机制存在组织差异性。 总之，胰岛素抵抗机制十分复杂，它可发生于胰 岛素生物作用的任何水平，目前国内外大多数研究认为，胰岛素抵抗发生机制主要是胰岛素受体后信号传导出现障碍。由于其机制的复杂性，目前尚未 完全 弄清

14、有待进一步研究。 3 IL-6与胰岛素抵抗分子机制 IL-6的激活主要有两条信号传导通路 ：一是 Janus激酶 /信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)路径，二是 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)通路。两条通路的活化皆通过 IL-6与 IL-6R和 IL-6/IL-6R/gp130形成的复合体。 gp130细胞质区本身不含活性激酶， 而寡聚体受体的激活与JAK类酪氨酸激酶相关。有活性 的 JAK使不同的 gp130酪氨酸残留物磷酸化，形成了与 Src同源通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 区 2(SH2)结合位点，其中 包括 STAT转录因子

15、和含有酪氨酸磷酸酶 (SHP) 2的 SH2结构域 ，后者启动 MAPK通路。 IL-6刺激 gp130使 STAT家族成员的 STAT1和 STAT3活化 18。另一方面， 酪氨酸残基的磷酸化是由 STAT的同源物或异 二聚体激活，如 STAT3络氨酸 70519。 有关蛋白激酶的报告指出，丝氨酸磷酸化 STAT3在不同的细胞中对刺激的反应不同，其中包括 PKCd、 JNK、 ERK、 MEK激酶1(MEKK1)和 mTOR2 0,21。作为一种负反馈调控机制， STATs诱导 SOCS蛋白表达，这种蛋白表达下调细胞信号传导因子。 SOCS蛋白通过 SH2结构域直接结合 酪氨酸磷酸化后的 J

16、ak或有活性的细胞受体因子来抑制细胞信号传导。事实上，肝或特异 巨噬细胞 缺失的 SOCS-3在 IL-6刺激下长期导致 STAT1和 STAT3处于活化状态 22。 含有 SH2 结构域的酪氨酸磷酸酶（ SHP2）是传递 IL-6 信号的另一中介物，随之通过 Jak激酶去 酸磷酸化使 gp130 磷酸化。而 SHP2 磷酸化与连接蛋白 Grb2 相互作用，反过来又激活 SOSRas-Raf-MAPK级联 18。 尽管研究生物细胞内信号途径已经有显著的进展，但包括葡萄糖代谢调控机制在内，信号途经的复杂性和相互作用仍尚未清楚。进一步的研究将可能揭示这些信号因子所担任的角色以及它们之间的关系，并有

17、助于解释 IL-6调控下看似矛盾的数据及其降解对胰岛素抵抗的调节作用。 4 IL-6的组织特异性与胰岛素抵抗 4.1 肝组织 IL-6与胰岛素抵抗 肝是通过胰岛素的作用来调节机体能量代谢动态平衡的器官。因此，肝功能障碍会导致系统性的严重后果。肝尤其在糖代谢失调相关疾病的发生过程担当关键角色 23。然而，删 除大鼠骨骼肌或脂肪组织 IRs的研究均显示葡萄糖代谢机制未发生变化，或者说防止了肥胖而改善胰岛素敏感性 24，删除肝细胞 IRs的动物随之发生 高胰岛素血症和严重的胰岛素抵抗 。此外，转基因鼠局部肝炎由活性 IKK-b表达与肝和骨骼肌显性胰岛素抵抗有关的特殊肝细胞引起 25。可见肝内分子状态

18、的变化是引起胰岛素抵抗的关键。 在生物体外和体内的研究显示，肝细胞 IL-6水平升高能抑制胰岛素信号并导致胰岛素抵抗。肝内长期如此， IL-6选择性的诱发胰岛素抵抗 26，然而对肥胖大鼠的研究表明删除 IL-6能提高肝胰岛素功能 27。 IL-6与肝脏胰岛素抵抗共存，构成大鼠特殊肝细胞表达对 IKK-b作用与 IL-6浓度增加和胰岛素抵抗有关 25。使用大鼠原发性肝细胞和人类肝癌细胞的体外研究显示， IL-6通过抑制 IRS-1分子的酪胺酸磷酸化引起胰岛素抵抗， 而 SOCS-3可抑制胰岛素抵抗发生 28。 最近一通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413

19、 项类似对细胞系统的研究进一步明确肝中 IL-6与胰岛素抵抗的联系机制， SOCS-3表达与随后胰岛素信号受损通过 mTOR抑制 STAT3转录因子磷酸化来调控；特别是 雷帕霉素 mTOR抑制剂能促进肝 IL-6引发胰岛素抵抗。值得注意的是， mTOR信号通过 IRS因子 S6K1磷酸化对胰岛素抵抗发挥作用 。总之，进一步了解体内胰岛素抵抗的潜在通路有可能寻找到新的治疗靶点。 然而，在肝中 IL-6作用未必总是抑制胰岛素的功能。研究显示，胰岛素对脑的刺激作用而使肝分泌 IL-6，随后以自分泌和旁分泌的方式来激活 STAT3和抑制肝糖合成 29。小鼠特殊肝细胞 STAT3的敲除或删除 IL-6显

20、示 糖异生调节受损 29。这似乎与肝细胞 IL-6信号通路的解释相矛盾，但可以推测 IL-6存在的水平和持续时间，在一定程度上应该是信号通路和生理需要的结果，其具体机制有待研究。 4.2 肌组织 IL-6与胰岛素抵抗 骨骼肌是胰岛素降低葡萄糖的主要场所，显然肌肉中 IL-6的功能不同于肝脏。静息状态下肌肉中 IL-6含量很少，而在肌肉收缩时 IL-6分泌增加导致血浆 IL-6浓度增加 100倍 30。运动时 IL-6表达增加与肌肉摄取葡萄糖增多有关， 虽然有其他因素混在一起，但肌肉收缩产生 IL-6是影响葡萄糖代谢可能 的 必要 条件之一。也有学者认为， 全身胰岛素是否抵抗主要取决于骨骼肌 3

21、1。动物研究表明，运动产生 IL-6对肌肉功能有特殊作用，敲除 IL-6基因大鼠的耐力和能量消耗下降32。运动诱导 一氧化氮成为控制基因表达最近的传递者，也包括 IL-6 mRNA33。一项以健康者为实验对象的研究显示，注射 IL-6加快了葡萄糖消耗的速度 34。也有研究显示，运动诱导 AMPK活化也需要 IL-6。 另有研究发现，在细胞培养条件下 IL-6刺激骨骼肌 IRS-1迅速募集 IL-6R复合物，而且证实经 IL-6处理的小鼠肌肉组织 IRS-1/Akt信号转导被激活 35。显然 ，用 IL-6处理过的大鼠在肝脏的反应不同， IRS-1 Ser307磷酸化和 10倍的增加 SOCS-

22、3的表达 (而不是只增加肌肉 2倍 )观察，都能抑制胰岛 素信号。 我们推测， IL-6水平迅速增加可能只是暂时对骨骼肌胰岛素信号通路有益。这与胰岛素抵抗状态以及长期低度 IL-6刺激明显不同。 对糖尿病患者的研究显示，外围胰岛素抵抗主要是通过降低骨骼肌葡萄糖摄取所致，影响胰岛素诱导 GLUT4转运葡萄糖。糖尿病受试者短期锻炼后能提高胰岛素敏感性，然而与健康受试者相比，胰岛素敏感上升仅占受试者的 60%或更低，在整个研究过程中，胰岛素抵抗的糖尿病患者并不能通过锻炼完全治愈 36。我们认为， IL-6对糖代谢作用的组织特异性与胰岛素信号有密切关系，适度运动诱导 IL-6 产生但 不会引起全身性胰

23、岛素抵抗，反而促进血糖的清除和胰岛素敏感性的提高。 事实上，解释运动中葡萄糖转运和 IL-6的研究结果特别困难，因为运动、胰岛素都能诱导 GLUT4的转运及葡萄糖摄取。 通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 4.3 脂肪组织 IL-6与胰岛素抵抗 脂肪组织是胰岛素抵抗发病机制的重要角色，因组织新陈代谢和脂肪生产的变化而发生，如其持续的炎症状态。 脂肪分泌 IL-6进入血液循环且在调节胰岛素效应发挥系统性的作用。在静息状态全身约 35%的 IL-6来源于脂肪组织，由脂肪细胞和巨噬细胞分泌 37。长期以来，一直认为过多内脏脂肪与慢性炎症相伴，因其 直接引

24、起炎性脂肪素分泌，而最近研究发现内脏脂肪可能是循环 IL-6的主要来源 ;内脏脂肪分泌物经门静脉直接作用于肝，进入肝脏血液循环的脂肪分泌物占流入总量的 80%38。 肝内 IL-6含量与胰岛素敏感性呈负相关，与仅刺激脂肪细胞内胰岛素转运葡萄糖相似 39。似乎 IL-6可能对葡萄糖转运路径和调控胰岛素有不同的作用，如 GLUT1和 GLUT4。然而，在GLUT1适度提高基础葡萄糖转运时发现 IL-6潜伏在 3T3-L1脂肪细胞内 。同一类型细胞的其它研究显示，长期使用 IL-6对胰岛素信号及功能有抑制作用，并伴有 IRS-1和 GLUT4基因表达下降40,41。 很少有支持炎症细胞因子 IL-1

25、b在经 GLUT1转运基底脂肪细胞在诱导葡萄糖摄取有相同的效果，而胰岛素通过 GLUT4则降低了葡萄糖转运 42。但 SOCS类蛋白 SOCS-3在调控脂肪细胞内胰岛素信号通路起重要作用 43，而且研究显示 IL-6诱导 SOCS-3在 3T3-L1脂肪细胞内表达 44。脂肪细胞内， IL-6抑制胰岛素作用的另一潜在中介物 脂联素，其表达被 3T3-L1细胞内 IL-6抑制。 如上所述， IL-6在不同组织对胰岛素的作用机制和效果用效果可能不同。因 此，当机体 IL-6水平升高，改善或抑制胰岛素抵抗的作用存在组织特异性。目前， IL-6在不同组织的作用机制尚未完全弄清，有待进一步研究。 5 肌

26、源性 IL-6与胰岛素抵抗 5.1 肌源性 IL-6可以改善或抑制胰岛素抵抗 Wallenius在 Nature Medicine发表研究论文表明，与正常野生小鼠相比， IL-6基因缺失小鼠的碳水化合物代谢和脂代谢发生紊乱，实验鼠在 8周龄左右明显出现继发型肥胖和胰岛素抵抗症状，当注射低剂量 IL-6能够改善此症状 45。另有研究表明，在运动过程中，血液中各种细胞因子，如白 细胞介素 -1受体拮抗剂（ interleukin-1 receptor antagonist， IL-1ra）、白细胞介素 -8(interleukin-8, IL-8)、白细胞介素 10(interleukin-10,

27、 IL-10)、肿瘤坏死因子 （ Tumour necrosis facyor-， TNF-）等均明显上升，而 IL-6上升的幅度最大最快 46。该研究也证实血液中大量出现的 IL-6来源于运动器官 骨骼肌。因此，运动预防胰岛素抵抗发生可能与肌源性 IL-6有关。 通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 IL-6 与胰岛素抵抗的关系问题，最初 是在流行病学研究中发现的。一般来说，发生胰岛素抵抗的病人，其血液中 IL-6 浓度都会上升。有研究认为，可以用循环血高 IL-6 浓度来预测心血管疾病患者的死亡率。因此，最初的研究者认为循环血高 IL-6 是形成

28、胰岛素抵抗的刺激因素。然而，随后有研究发现事实可能并非如此简单。如有研究发现 IL-6 基因缺失大鼠形成继发型肥胖，并且出现胰岛素和瘦素抵抗现象，而 当注射低剂量 IL-6 能够改善 这种状态 47。临床实验中对类风湿关节炎病人用抗 IL-6 受体的抗体 MRA阻断 IL-6 作用，结果发现患者胆固醇和血浆葡萄糖水平明显上升 48。可见，机体 IL-6 水平的上身有利于提高胰岛素的敏感性。 越来越多的研究均表明， IL-6 能引起胰岛素敏感性的增加并减弱胰岛素抵抗。如非肥胖转基因大鼠 IL-6 基因过度表达组和对照组相比，糖尿病发生的时间推迟，并且存活时间相对延长 49。在一项对大鼠葡萄糖耐受

29、性的实验研究发现，大鼠缺失 IL-6 其基础葡萄糖水平会更高，并且利用葡萄糖能力明显下降 47。 Carely 的实验结研究显示，在胰岛素的刺激下，胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中 IL-6 基因表达上升 50。此外有研究表明，与对照组相比，使用胰岛素治疗糖尿病模型大鼠 时，发现骨骼肌 GLUT4 基因表达上升， GLUT4 蛋白从细胞质至细胞膜的转运增多，同时伴有骨骼肌 IL-6 的表达明显上升。这提示 IL-6 可能通过调节骨骼肌 GLUT4 基因表达与蛋白转移，进而改善胰岛素抵抗 51。研究表明，在胰岛素敏感组织糖代谢平衡的调节中骨骼肌 IL-6 的释放和产生均具有重要作用。在发生胰岛素抵抗的组织

30、中，为了克服机体某些代谢缺陷所造成的影响，导致 IL-6 基因转录反射性的上调，以保持胰岛素的敏感性维持在机体正常代谢所需要的生物学效应。因此，在生理浓度范围内， IL-6 并不是形成胰岛素抵抗的因素，反 之， IL-6 在正常生理状况下能够有效地抑制胰岛素抵抗的出现。再联系敲除 IL-6 基因大鼠的研究显示， IL-6 基因的敲除导致大鼠形成肥胖和胰岛素抵抗，因此，在胰岛素抵抗和 IL-6 浓度之间，似乎存在一个正 U形剂量反应曲线：机体 IL-6 浓度极低或极高将导致胰岛素抵抗，而生理浓度范围内的 IL-6 能够改善胰岛素的敏感性，从而抑制胰岛素抵抗的发生，但也有研究并没有发现 IL-6

31、这种 U形剂量反应特性，尚有待进一步实验研究。 肌源性 IL-6 与胰岛素抵抗的作用机制目前还不很清楚。肌源性 IL-6 除了可能直接或间接作 用于胰岛素信号传导的重要一环： IRS-1和胰岛素信号转导通路中的各种信号蛋白之外，它还有可能通过激活 AMPK或抗炎症作用而产生生物学效应。 AMPK激活能导致机体葡萄糖摄取和脂肪酸氧化加快，而 IL-6 的存在能够提高骨骼肌和脂肪组织中 AMPK的活性，通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 AMPK活性提高导致乙酰辅酶 A羧化酶（ Acetyl coenzyme A carboxylase， ACC）磷酸

32、化，最终导致丙二酰辅酶 A含量降低与脂肪酸氧化增加，故推测，依赖 AMPK 途径的 ACC 磷酸化很有可能受 IL-6 调节。另外有研究者认为，小鼠敲除 IL-6 基因后，在 9 个月左右出现胰岛素抵抗症状可能与小鼠肌肉组织和脂肪组织中 AMPK活性下降有关 52。因此，有学者认为， IL-6 刺激胰岛素对人体内葡萄糖的利用和脂肪酸氧化很有可能是通过激活 AMPK发生作用 53。新近一系列研究显示，胰岛素抵抗与慢性炎症反应紧密相关。 Pradhan 的研究发现， IL-6 水平与血浆 C 反应蛋白（ C-reactive protein， CRP）的升高可以用来预测 2 型糖尿病的发生，这表明

33、在糖尿病发病的机理中，炎症反应可能有重要作用 54。许多研究表明， IL-6有抑制 TNF- 的作用。而有实验证实， TNF- 是刺激人体胰岛素抵抗的主要因子之一 55，因此肌源性与脂源性 IL-6 有可能是通过抑制 TNF- 而产生抗炎症作用。另外， IL-6 还可通过刺激 IL-1ra 和 IL-10 等抗炎症因子的产生，进而形成抗炎症环境 56。 肌源性 IL-6对胰岛素抵抗形成后的症状可能具有改善作用还有更为明确的证据。 Mathur在综述评论中认为，经常进行有规律的运动对于因胰岛素抵抗形成各种代谢疾病具有保护作用，其机制很有可能通过肌源性 IL-6 介导而产生抗炎症作用 57。另有研

34、究也得出了相似的结论 58,59。因此，我们推测 ：运动诱导的肌源性 IL-6 具有改善胰岛素抵抗的作用，并且，这种良好效应可能与肌源性有关。也就是说，既使机体胰岛素抵抗形成，肌源性 IL-6 仍然有改善胰岛素抵抗的作用。因此认为，肌源性 IL-6 完全有可能在胰岛素抵抗发生中具有重要作用，而且有可能肌源性 IL-6 在胰岛素抵抗发生与形成后的作用并不完全相同。目前，有关肌源性 IL-6 在胰岛素抵抗发生的具体作用机制的研究报道很少，有待进一步的实验研究。 5.2 肌源性 IL-6 对机体糖、脂肪代谢的调控与胰岛素抵抗 IL-6 对糖代谢主要作用于外周组织（如骨骼肌、脂肪等），然而它 似乎并不

35、影响肝脏葡萄糖的转运 60，并且，它还能够降低肝组织对胰岛素的敏感性。实验研究表明， IL-6 可能通过激活肝中 SOCS 而导致肝中胰岛素抵抗 61。尽管 IL-6 也能增加肌细胞中 SOCS 的表达，但也能增加骨骼肌对葡萄糖的摄取。有学者认为，可能是 IL-6 作用程度的不同，在肌细胞中， IL-6 使 SOCS3 增加 2 倍左右，而在肝细胞中， SOCS3 增加可以达到 25 倍 62，并且 IL-6促进 SOCS3 表达的这种效果有可能被 AMPK的积极作用所抵消。离体实验结果表明，肌细胞中 IL-6 增加可以提高胰岛素刺激的脂肪氧 化、糖原合成和葡萄糖转运 63。有研究认为，肌源性

36、 IL-6 促进了 GLUT4 的基因表达与转位，进而导致骨骼肌摄取葡萄糖增加 64。然而，通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 在体实验得出的结果却不同。有研究显示，小鼠在体注射 IL-6 减少了肝脏的葡萄糖输出和骨骼肌的葡萄糖摄取 65。然而有些实验却发现 IL-6 对机体的葡萄糖利用并无影响 66。由于实验方法的不同，可能会得出不同结果，外源性注射 IL-6 和内源性 IL-6 对机体可能会产生不同的生物学效应。也有可能不同组织对 IL-6 的效应不同，即组织特异性。尚有待进一步研究。 研究显示， IL-6 可以 刺激人体内脂肪氧化和游离脂肪酸

37、的释放 67。 IL-6 对脂肪组织的糖代谢所起的调节作用目前仍存在较大分歧。如在离体细胞培养实验中，某些实验发现 IL-6可以提高胰岛素刺激脂肪细胞的葡萄糖转运 63，而有些实验却发现 IL-6 可以引起脂肪组织发生胰岛素抵抗 68。在 Bastard 对肥胖患者的一项研究结果显示， IL-6 的过度表达有可能对患者胰岛素抵抗的形成具有重要影响 69。由于 TNF- 在 3T3L1 脂肪细胞中是通过 MAPK/ ERK通路而磷酸化 IRS-1 第 307 号丝氨酸残基，进而抑制胰岛素信号，并且 IL-6 受体亚单位 gp130 信号也牵涉到 ERK信号通路的激活，他提出一个假说，认为脂肪组织

38、过度表达的IL-6 可能慢性激活 ERK通路，引起 IRS-1 丝氨酸磷酸化而抑制胰岛素信号。然而，还有待实验对此进行验证。 IL-6对机体各组织的胰岛素敏感性的影响及糖、脂代谢的作用目前还存在争议。 Pedersen教授在一篇综述中对此做了比较详细的总结 70，结果是 IL-6 提高胰岛素敏感性或抑制胰岛素敏感性的作用各自都有较多的文献支持。在此，我们发现有几个影响 IL-6 起作用的因素需要特别关注。一是 IL-6 的浓度，一般生理浓度的 IL-6 能抑制胰岛素抵抗，而特别高或特别低的 IL-6 却会引起胰岛素抵抗；二是 IL-6 作用具有组织特异性，一般 IL-6 可以提高骨骼肌对胰岛素

39、敏感性，抑制肝脏对胰岛素的敏感性，而对脂肪组织的研究， IL-6 对其胰岛素敏感性尚没有比较一致的结论。三是在体实验和离体细胞培养实验得出的结果不太一致，这可能说明 IL-6 并不是唯一起作用的因素。 由上述可知，肌源性 IL-6 释放出来后进入血液，到达胰岛素作用的靶器官或靶组织（如骨骼肌、肝脏、脂肪等）发挥重要的代谢调节作用。运动导致机体葡萄糖转运加速，也 导致血浆 IL-6 浓度 激增 。显 然，运动时 IL-6表达的增加与肌肉摄取葡萄糖增多有关，虽然有其他因素的影响，但肌肉收缩产生 IL-6可能是影响葡萄糖代谢的必要条件之一。因此推测， IL-6 对糖代谢作用的组织特异性与胰岛素信号有

40、密切关系，适度运动诱导 IL-6 产生但不会引起全身性胰岛素抵抗，反而促进血糖的清除和胰岛素敏感性的提高。 事实上，解释运动中葡萄糖转通讯作者：唐晖 基金项目 :国家自然科学基金资助 项目 编号： 30971413 运和 IL-6 的研究结果特别困难，因为运动、胰岛素都能诱导 GLUT4 的转运及葡萄糖摄取。 同时也有研究发现， IL-6 可以增强静息状态下人骨骼肌细胞的葡萄糖摄取和糖原合成及葡萄糖氧化，其机制与 IL-6 提高信号转导物与转录激活剂 3、 AMPK 活化蛋白激酶和 p38 丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平有关 71。 由于肌源性 IL-6 的代谢调控作用发现得较晚，并且它的作用

41、也比较复杂，因此还存在着较大的分歧。总的来说肌源性 IL-6 在肌肉、脂肪组织和肝中的代谢机制不同。机体运动时肌源性 IL-6 在肌肉中促进胰岛素加速糖原合成，以适应机体运动的需要，而在脂肪和肝中产生的效应相反或不明显，尚有待研究，但显然其作用效果不同，可能与 IL-6 的组织特异性有关。 6 结语 综上所述，基于以上大量研究报道的基础上基本上可以 确认，在胰岛素抵抗发生中，肌源性 IL-6 与胰岛素抵抗关系密切。并且就肌源性 IL-6 与胰岛素抵抗关系总结如下：一是肌源性 IL-6 具有组织特异性；二是肌源性 IL-6 与机体糖、脂肪代谢的调控和胰岛素抵抗关系密切用；三是肌源性 IL-6 可

42、能对胰岛素抵抗形成后的症状具有改善作。再考虑到 IL-6 基因缺失小鼠出现胰岛素抵抗和肌源性 IL-6 在运动中大量分泌的事实。我们进一步推测：肌源性 IL-6 可能具有改善或抑制胰岛素抵抗发生的作用。然而，目前 很少 有 关于 肌源性 IL-6在胰岛素抵抗发生中的作用及其机制的实验研究报道。因此，有待进 一步研究肌源性 IL-6与胰岛素抵抗 发生 的 具体 作用机制，以期为运动预防糖尿病及寻找治疗糖尿病的新靶点提供参考。 7 参考文献 1Hu, F. B., Meigs, J. B., Li, T. Y.,et al. Inflammatory markers and risk of dev

43、eloping type 2 diabetes in women. Diabetes, 2004,53: 693700. 2李伟民 ,徐魁 ,贺冶冰 . 肥胖的 2 型糖尿病患者血中白细胞介素 -6 含量与胰岛素抵抗 . 临床荟萃 ,2004 ,19 :672-674. 3Kocak, H., Oner-Iyidogan, Y., Gurdol, F., et al. Advanced oxidation protein products in obese women: Its relation to insulinresistance and resistin. Clin. Exp. Med

44、,2007,7: 173178. 4Kopp, H. P., Kopp, C. W., Festa, A., et al. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. 5Keller, P., Keller, C., Carey, A. L.,et al. Interleukin-6 production by contracting human skeletal muscle:Autocrine regulation by IL-6. Biochem. Biophys,2003, 310:550554.