1、先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性四川抗菌素工业研究所 药物化学曾其炀报告内容引言药物的心脏毒性机制解决办法总结4123hERG钾通道简介 hERG 钾通道是由KCNH2 基因编码的 4 个相同亚单位所构成的四聚体结构。 主要功能区是 hERG 钾通道的电压传感器; hERG 钾通道的中心疏水孔道; hERG 钾通道属于电压门控型离子通道。因QT间期延长而撤市的药物药物类别 药物名称 撤市年份钙通道阻滞剂 普尼拉明 1988利多氟嗪 1989特罗地林 1991抗组胺药 特菲拉定 1998阿司咪唑 1999抗精神病药 舍吲哚 1998氟哌利多 2001硫利达嗪 2005喹诺酮类抗生素
2、格帕沙星 1999胃肠动力药 沙 利 2000阿 类药物 沙酮 20032010沙 2001药 诺 2007药物引 心脏毒性的 因 1 的心电 2阻 心脏的 延 电 (IKr), 成心脏动 电位 中 QT 间期延长, 而 性性心动 (TdP), currency1 “引 fi。IKr由 hERG 基因编码的 Kv11.1 钾离子通道传fl, 个动 电位要 。药物心脏毒性的机制 1 制 hERG 钾通道 2 阻 hERG 钾通道” 3制内hERG钾通道的”而 IKr, 心动 电位, 而 TdP, currency1 成fi。主要 心电 (ECG) QT 间期延长。解决办法药物的 性性 hERG制 性 相 。药物的 性“ 的 药物的hERG制 性 性引 电子基 ( 引 F 基 子 基 胺 ); 基 胺 胺 . 性引 基性基 能 药物的 性 性 引 生成 离子基 性 基 构 子性构 制 性FNN NNN NNH2ONRNNN NNN NNH2O1 1aNNOFNNHN OOXYZOFNNHN OO22a-2c引 F 子NCNNNHN OOONCNNNHN OOOF3 3a
