1、 双重激素假说 一直以来胰高血糖素作为胰岛素的拮抗激素， 其主要功能仅限于对抗胰岛素引起的低血糖症。但八十年代后胰岛素抵抗作用的发现使糖尿病研究者们曾一度忽略了胰高血糖素分泌异常在糖尿病发生发展中的作用。而坚持双重激素异常学说的学者们不懈的努力使人们逐渐认识到胰高血糖素分泌水平异常增高和胰岛素分泌水平异常降低两种情况同时出现才能产生糖尿病，即在糖尿病发病中二者居于同样重要的地位（Chastain MA, 2001；Toft I, et al, 2002）。此后越来越多的证据表明，高胰高血糖素血症所致的肝葡萄糖生成过多是高血糖发病机制的重要环节， 因而调节胰高血糖素分泌及其受体功能成为糖尿病治疗
2、的新靶向。20 世纪70 年代，Unger 等发现糖尿病的高血糖症、酮症等 要代 胰高血糖素水平 高， 胰岛素 和胰高血糖素分泌 制受 的糖尿病 双激素异常 说 而生。一、受体 Science. 1975 Feb 14;187(4176):544-7. Glucagon: role in the hyperglycemia of diabetes mellitus. Dobbs R, Sakurai H, Sasaki H, Faloona G, Valverde I, Baetens D, Orci L, Unger R. Abstract Glucagon suppression by s
3、omatostatin reduces or abolishes hyperglycemia in dogs made insulin-deficient by somatostatin, alloxan, or total pancreatectomy. 1. 胰 2. 生 素Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P. Glucose homeostasis during prolonged suppression of glucagon and insulin secretion by somatostatin.Proc Na
4、tl Acad Sci U S A. 1977 Jan;74(1):348-52.3.胰高血糖素中和抗体 此 是 用 胰高血糖素抗体 体 的胰高血糖素，而生胰高血糖素的 ，currency1降低血糖。 Brand等于1996年用一种高“、高和力的胰高血糖素fi抗体(GlumAb)分fl在 常、(ALx) 的度和重度糖尿病的”中 ， 种抗体在 常中 胰高血糖素 的高血糖；在度高血糖中，降低血糖明 ；在血糖高的l”糖尿病，GlumAb明 的降低肝葡萄糖 出，降低 的 血糖(2 1 2 mmol 1降 12 7mmoL 1)。 此 ，Sorensen 在 糖尿病 中了研究， 在 葡萄糖 “ 中， 的
5、GlumAb 使 血糖 明 降； (5 )的Glu mAb 后使 血糖降、血 度降；而在 (14 )GlumAb 后， 的糖 血 降了1 。 力的证明，胰高血糖素在2”糖尿病的 及 后高血糖 成机制中 重要的作用， 用胰高血糖素抗体来降低胰高血糖素的 ，的到制2”糖尿病的。4.激素 （PC2）PC2PC1/3 PC2 因 Webb等的研究显示：PC2基因敲除的小鼠出现血胰高血糖素明显降低，出现轻度持续的低血糖，并出现代偿性胰岛A细胞增生，当用微量渗透泵或者腹腔内小剂量注射胰高血糖素后，血糖恢复正常，且较长时间应用后，胰岛A细胞的形态恢复至与野生型小鼠类似。（Webb等，2002）Wideman
6、研究表明，将胰岛A细胞仅表达PC1/3，A 细胞将增加GLP-I和GLP-2的分泌， 将A细胞 血糖的细胞 为降血糖的细胞。二、受体 1.受体剂 胰高血糖素受体剂的作用机制 要是通过 机体 胰高血糖素竞争 的，而 制胰高血糖素介的 苷酸环 的活 、减少肝糖 出、降低 血糖水平、改善糖 “。受体剂根据分构分为肽类 和非肽类 分 。Johnson等于1982年首次报道了THG(一种肽类胰高血糖素剂)，明 降低糖尿病大 的血糖(Johnson等 1982)。Yang等研究 给 膜 desHis-胰高血糖素(一种肽类胰高血糖素受体剂)约78 的肝胰高血糖素受体； 给予10 mg k g和30 mg k
7、g的A (一种非肽类 分胰高血糖素受体剂)，占据肝65 70的胰高血糖素受体，两者 著减少 胰高血糖素 的血糖高。值得 意的是，如仅给予 3mg kg 剂“A 时，仅能占据肝约39 的胰高血糖素受体，不能止 胰高血糖素的血糖 高 (Yang等 2002)。此研究说明 胰高血糖素受体 要分布在肝，若能 的大部分肝胰高血糖素受体，就到理想的降糖。更令人喜的是，Petersen等发现一种非肽类 分 Bay 27-9955在健康成年男 中， 地 胰高血糖素引起的葡萄糖生成增多和血糖 高(Petersen等2001)。是迄今唯一在人类的胰高血糖素受体拮抗剂的药，虽 需要更多的临床 来证明疗，但是无疑给学者们探寻 的人类胰高血糖素受体拮抗剂增加了信心。 研究表明，无论肽类 是非肽类的胰高血糖素受体拮抗剂都能肝胰高血糖素受体，发挥降糖。
