第十二章 巴金森氏病与其他运动异常.doc

1、巴金森氏病與其他運動異常PARKINSONS DISEASE AND OTHER MOVEMENT DISORDERS 賈力耕本章討論之巴金森氏病與運動異常，又稱不隨意運動疾患(involuntary movement disorder)。由於其病變在基底核，故亦稱基底核疾病。有些學者稱之為錐體外運動系統疾病(disease of extrapyramidal motor systems)，嚴格來說，此名稱並不恰當，因為錐體外運動系統是指除了錐體運動系統(pyramidal motor system)以外之其他所有的運動徑路而言，事實上，皮質網狀脊髓徑路(corticoreticulospin

2、al pathway) 亦屬於椎體外運動系統，當其受損會造成運動癱瘓並不能產生不隨意運動。廣義來說，錐體外運動系統疾病造成不隨意運動是包括紋狀蒼白黑質體(striato-pallido-nigral)及小腦兩部份的疾病。臨床上錐體及錐體外運動系統疾病兩者之區別如表。表 1. 錐體及錐體外運動系統疾病之區別錐體 錐體外1. 肌張力(tonicity) 痙攣(spasticity) ，如同摺疊式彈簧刀開合，手臂伸開有阻力，但彎曲無阻力僵硬(rigidity) ，如同齒輪轉動，手臂伸開及彎曲均無阻力2. 肌張力亢進(hypertonus) 手臂之屈肌及下腿之伸肌 四肢及軀幹之屈肌3. 不隨意運動 無

3、 有4. 肌腱反射(DTR) 增加 正常5. 運動無力(motor weak) 有 無6. Babinski 徵候 有 無解剖上，基底核的組合包括尾核(caudate nucleus)、豆狀核(lenticular nucleus)、帶狀核(claustrum)、視丘下核(subthalamic nucleus)及黑質(substantia nigra)。其中豆狀核由殼部(putamen)及蒼白球(globus pallidus)所組成，而尾核及豆狀核又可組合成紋狀體(corpus striatum)。有些生理學者將基底核的組合擴大為紅核(red nucleus)及腦幹之網狀結構(reticu

4、lar formation of brainstem) 。基底核內各核之間均有輸入(afferent)及輸出(efferent)纖維互相連絡，同時基底核與大腦皮質、扁桃體(amygdala)及視丘核(thalamic nuclei)之間亦有輸出及輸入纖維互相連絡。這些纖維可以將基底核的神經衝動經過視丘核、大腦皮質及錐體系統向下傳到脊髓而達到協調運動的功能。因此，當基底核有病變，其神經衝動之強弱不同時，則會產生各種不同的不隨意運動，如動作增強(hyperkinesia)、肌緊張異常(dystonia)、顫抖(tremor)、舞蹈症(chorea)、僵硬(rigidity) 、動作減慢(hypok

5、inesia)等。最近三十年來由於神經化學的進步，發現中樞神經傳遞物質(neurotransmitters)與基底核的功能及不隨意運動有關，並進而調整神經傳遞物質來改善巴金森氏病的症狀及其他不隨意運動疾患，故又可稱為神經生化疾患(neurochemical disorders)。一些重要的神經傳遞物質其特性如下，(1)Acetylcholine(Ach)：紋狀體含量最高，在新紋狀體細胞(neostriatal neurons)內合成及釋放，Ach 為一種興奮性神經傳遞物質，巴金森氏病患者之 Ach 含量較高，故以 anti-cholinergic 劑來治療此疾。 (2)Dopamine：黑質及

6、紋狀體含量最多，在黑質之緻密部(pars compacta)細胞合成，並在紋狀體或黑質紋狀體徑路的終端釋放，dopamine 為一種抑制性神經傳遞物質，巴金森氏病患者之dopamine 及其代謝物 HVA 含量減低，故以 Levodopa 劑來治療此疾。(3)Gamma aminobutyric acid(GABA)：黑質、紋狀體及蒼白球含量較高，在紋狀體細胞合成，並在黑質之網狀部(或紋狀體黑質徑路的終端)釋放，GABA 為一種抑制性神經傳遞物質，Huntington 氏舞蹈症患者之 GABA 含量較低，故以 GABA-mimetic 劑來治療此疾。(4)其他尚有 glutamate，nore

7、pinephrine(NE) 及 serotonin 等與不隨意運動的關係尚未完全清楚。巴金森氏病(Parkinsons Disease)1817 年 James Parkinson 首先敘述此疾為一種搖抖性麻痺(shaking palsy)，是慢慢發生的不隨意顫抖，肌力減弱，軀體向前彎，走路愈走愈快似跑步，感覺及智力無影響，也不明白其病理變化。1850 年 Marshall Hall 則改稱為震顫麻痺 (paralysis agitans)。1867 年 Ordenstein 及 Charcot 首先使用 belladonna 治療此疾。 1882 年 Charcot 及Berger 認為此

8、疾主要是由情緒障礙及精神官能症(neurosis)所引起。 1912 年 Kinnier Wilson 則認為此疾與錐體外系統有關。 1918 年 Von Economo 提到當時流行的昏睡性腦炎(encephalitis lethargica)患者會引發此疾,其腦內的黑質受到損傷。 1919 年Tretiakoff 發現此疾患者的黑質有脫色素現象(depigmentation)及其內細胞消失。自此以後，學者們對此疾的臨床及病理變化開始有興趣的深入研究。 1946 年 Sigwald 以人工合成的 alkaloids 取代天然的 belladonna 治療此疾，但 alkaloids 的藥效有

9、限。 1946-1957 年 Spiegel, Narabayashi, Fenelon, Guiot, Leksell 等人發現用外科 stereotaxic 手術(thalamotomy 或 pallidotomy)可顯著改善顫抖及僵硬症狀。 1954 年 Cooper 亦發現意外結紮前脈絡膜動脈(ant. choroidal a.)可改善症狀。於是，此疾風行以外科治療。 1960 年 Ehringer 在此疾屍剖上發現紋狀體內的 dopamine 減少。 由於此一發現，1961年 Barbeau, Birkmayer and Hornykiewicz 開始用 levodopa 來治療此疾

10、，其藥效甚佳，外科治療才消跡。 1969 年 Cotzias 及 Barbeau 報告口服 levodopa 雖然開始時有效地改善症狀，但漸漸出現許多副作用。Birkmayer 及 Mentasti 曾於 1967 年合併使用peripheral dopa-decaboxylase inhibitor 已改善不少副作用，可是仍不夠理想。 1969 年Schwab 偶然發現用 amantadine 亦可改善症狀, 但仍有限。 1974 年 Calne 用bromocriptine(dopamine agonist)來治療此疾亦有相當效果，可是到目前臨床上的報告認為此藥還是不夠理想。 1976 年

11、 Birkmayer 用 deprenyl(MAOB inhibitor)幫助Levodopa 有限地改善症狀。1982 年 Langston 發現毒性物質 MPTP 可導致此疾。 1983 年 Fray 在動物實驗中，以 fetal 黑質細胞成功地移植到老鼠腦內。 1985 年Backlund 利用 stereotaxic 手術將人類自體腎上腺細胞移植到腦基底核來治療此疾，但其成效尚在議論中。 1990 年 bergman 在實驗中，以新的 stereotaxic 手術subthalamotomy 改善此疾。 1991 年 Benabid 利用立體定位將電極置入深部腦基底核行 deep br

12、ain stimulation(DBS)，使症狀有很好的改善。 1998 年 comtan(COMT inhibitor)問世可輔助 Levodopa 改善症狀。總之，在巴金森氏病的病因及病理機轉尚未完全明瞭前，我們仍須不斷地去探究其根本有效的治療方法，不可否認的是神經傳遞物質及培養黑質細胞行局部腦移植手術在此疾病未來的研究上仍將扮演重要角色。定義巴金森氏病是一種常見的慢性神經疾病，其臨床上有三大特徵，顫抖、僵硬及動作遲鈍(bradykinesia)，有時另加一特徵即正常姿態異常。其病變為基底核退化。巴金森氏病與巴金森氏症(Parkinsonism or Parkinsonian syndro

13、mes)不同。巴金森氏病祇指原發性(idiopathic) 或震顫麻痺，而巴金森氏症則指不論何種原因(原發性或續發性) 造成上述的臨床特徵者均稱之。流行病學此疾通常發生於 50-60 歲(台灣平均發病年齡約 57 歲、與西方人及日本人相同)。流行率在英國大約每 1,000 人口中有 1.5 例，但 50 歲以上則增加到每 100 人口就有0.5 例；在美國 50 歲以上則每 100 人口中有例。因此，在公共衛生學上稱此疾是老年人的主要疾病之一。各種族的發生率大致相同。兩性比例則男稍多於女(台灣約2.4:1、比西方人 1.5:1 及日本人 0.8:1 皆多、但比中國大陸 3.7:1 較少)。此疾

14、的家族發生率極低(台灣約 2%、與西方人 1%略同) 。 ，並且與血型的分佈無關。近年來中國大陸曾經做過兩次大型流行病學調查，發現中國人患此病的比例非常低，分別每 10,000 人中有 0.15 例和 0.44 例、比歐美國家低許多。台灣並沒有大規模普查的數據，但是在 1992 年根據金門流行病學調查的初步估計，每 10,000 人中約有1.7 例、比中國大陸高出很多，其兩岸調查結果差異的原因值得探討。病因及分類巴金森氏病又稱原發性(primary 或 idiopathic)巴金森氏症或震顫麻痺：大多數患者均屬此類，病因不明，但有如下的假說來解釋：1. 缺少特殊神經內分泌細胞(speciali

15、zed neuroendocrine cell)：由於黑素細胞刺激荷爾蒙(melanocyte-stimulating hormone, MSH)可促使脂褐素(lipofuscin)大量進入substantia nigra 內之黑素細胞造成黑素細胞的死亡而使紋狀體的 dopamine 減少。此種特殊神經內分泌細胞在下視丘(hypothalamus)可分泌抑制 MSH 的因子(MSH-inhibiting factor, MIF)。當此種內分泌細胞缺少時，則易造成此疾。2. 細胞的氧化反應(oxidation reaction or stress)及自由基(free radical)增加。3.

16、病毒(virus) ：最近發現有些患者體內的單純疱疹病毒抗體(herpes simplex virus antibody)增加，雖然無法完全證實是巴金森氏病的病因，但仍需考慮兩者有密切關係，同時慢性病毒(slow virus)為此疾的病因也漸受到重視。4. 發炎因子(inflammatory substances)：最近發現與 lipopolysacchride 的炎性反應有關。5. 遺傳或家族(inheritance or family) ：幼年(juvenile) 患者多發生於家族中，與遺傳基因異常(如: Parkin, -synuclein, DJ-1)、粒腺體(mitochondria

17、) 功能失調或遺傳性缺少tyrosine hydroxylase 等有關。6. 環境(environment)：職業上接觸特殊有毒之金屬或農藥等。7. 營養(nutrition) ：偏食者、食物過敏者、或少年白髮者。續發性(secondary)巴金森氏症：此類患者佔少數，都是有特殊原因造成的，其相關原因如下：1. 流行性昏睡腦炎(encephalitis lethargica)：在 1918-1928 年間流行後，有些患者漸漸產生巴金森氏症，稱為腦炎後型(postencephalitic)，此型患者發作年齡較輕。2. 腦動脈硬化(cerebral ateriosclerosis): 此型多為老

18、年患者。3. 藥物(drugs) ：reserpine，haloperidol ，phenothiazines，butyrophenones 等。4. 中毒(intoxication)：一氧化碳(CO)、錳(manganese)及 MPTP 等。5. 傳染病：梅毒、病毒腦炎，如日本型腦炎、東部馬型腦炎(Eastern equine encephalitis)、西部馬型腦炎 (Western equine encephalitis)、聖路易型腦炎(St. Louis encephalitis)、中歐扁蝨腦炎 (Central European tick encephalitis)、Coxsack

19、ie 氏病毒腦膜腦炎(Coxsackie virus meningoencephalitis)、急性腦炎(acute encephalitis)等。6. 其他慢性神經退化性疾病：Huntington 氏舞蹈症、 Wilson 氏病、 Alzheimer 氏病、進行性核上麻痺症(progressive supraunclear palsy, PSP)、Shy-Drager 氏症、橄欖核橋腦小腦退化症(olivopontocerebellar degeneration) 、紋狀體黑質退化症(striatonigral degeneration)、Segawa 氏病、 Jakob- Creutzfe

20、ldt 氏病、關島巴金森氏症 -失智症複合症(parkinsonism-dementia complex)。7. 嚴重頭外傷及職業拳手症(punchdrunk syndrome of professional boxers)。8. 腫瘤(tumor)。Barbeau A 在 1981 年 12 屆世界神經醫學會議上將巴金森氏病依其功能分類如下：1. 腦炎後型。2. 原發性型。(1)顫抖發作型 (tremor onset form)。(2)動作不能 -僵硬發作性(akinetorigid onset form)。3. 遺傳型(1)與自發性顫抖關聯之巴金森氏症(essential tremor r

21、elated parkinsonism)。(2)家族新陳代謝性動作不能及僵硬症(familial metabolic akinetorigid syndrome)。4. 症狀型(symptomatic)。病理、生化及生理變化巴金森氏病的主要病變為 dopamine 相關之黑質紋狀體徑路退化，特別是在黑質的緻密區(zona compacta) 可發現黑素(melanin)神經細胞減少或消失及一些圓形的嗜伊紅性路易體(Lewy body)，其為此疾病之特徵。其他的病變部位有藍斑(locus ceruleus)、蒼白球、殼部、大腦皮質、視丘、迷走神經背核等。最近認為藍斑也是一個重要的病變部位，在此處

22、的神經細胞含有腎上腺成份。腦內 dopamine 的製造及貯存減少，大約比正常人要少 80%以上。正常人紋狀體內的 dopaminergic 系統與 cholinergic 系統是維持平衡的，但巴金森氏病的 dopaminergic 系統由於黑質紋狀體徑路退化或受抑制而造成 cholinergic 系統的增強。因此，可用 anticholinergic 藥物，使 cholinergic 系統減弱及補充 Levodopa 或dopamine 主動劑使 dopaminergic 系統增強，使此兩不平衡系統達到平衡來治療此疾。Dopamine 可興奮 運動神經元(gamma motor neuron

23、)及抑制 運動神經元(alpha motor neuron)，Ach 則有相反作用。正常人紋狀體內的 dopamine 及 Ach 作用於 運動神經元系統，與 運動神經元系統是維持平衡的，但巴金森氏病由於 dopamine 缺乏，使 運動神經元系統被抑制，而 運動神經元系統被興奮才造成僵硬，顫抖及動作遲鈍的現象。因此要改善它們，必須使此兩系統達到平衡才行。視丘的腹外側核(ventro-lateral nucleus)是 及 運動神經元的主要路徑之一，故行視丘立體定位手術(thalamic stereotaxic surgery)可興奮 及抑制 運動神經元以改善這些症狀。最近在巴金森氏病研究中的

24、新發現如下：(1)在基底核內 dopamine 合成酶素tyrosine hydroxylase 及 dopa-decarboxylase 有顯著減少。(2) 在尾核缺少 dopamine 接受器。(3)紋狀體內的 acetylcholinesterase(AchE)減少。(4)在殼部的類副交感神經(muscarinic)接受器增加。(5) 由紋狀體經 GABA 徑路至黑質釋放的 GABA 增加。(6)HLA-A2，A28 及 B18、BW17 增加。(7) 在腦內的 noradrenaline 及 serotonin 減少。(8)在紋狀體內的神經元含有許多種 peptide(如 substa

25、nce P, angiotensin， enkephalin，endorphin, glutamate 等)目前正在研究其對巴金森氏病的影響。續發性巴金森氏症的相關病因如下：(1)腦炎後型：在黑質可發現神經纖維性(neurofibrillary)退化及一些發炎細胞。(2)腦動脈硬化：在基底核可發現腔隙梗塞(lacunar infarcts)。(3) 中毒：一氧化碳及錳中毒、常發現蒼白球壞死。(4)藥物：降血壓劑 Reserpine 可阻止 dopamine 的合成及貯存，抗精神劑chloropromazine、haloperidol、fluphenazine 可阻斷 dopamine 接受器。

26、症狀及徵候1. 顫抖(Tremor)大多數的患者發病初期都會在四肢的遠端出現顫抖現象(約 70%以上)，通常在靜止時出現，活動時消失，故稱為靜止性顫抖(resting tremor)；每秒鐘約 4 至 8 次，且有規律性，但有些患者活動時亦出現顫抖稱為活動性顫抖(postural action tremor)。在靜止時常伴有手部搓藥丸狀(pillrolling)的動作，隨後肢體近端、下顎及頭部亦會搖動，在情緒緊張或疲勞時嚴重，睡覺時則消失。2. 僵硬(Rigidity)四肢及軀體僵硬由於主動肌(agonists)及拮抗肌(antagonists) 的張力相等地增強，使伸直及彎曲的阻力增加，產生

27、可塑性或鉛管性僵硬(plasticity or lead-pipe rigidity) 。當顫抖顯著時，此種僵硬的情形被中斷，在肘部被活動時有齒輪狀(cog-wheel)的感覺(又稱 Negros sign)，而有助於巴金森氏病早期的診斷。當面部僵硬時造成戴假面具的臉(masked face)，缺乏表情及笑容，眼瞼眨動減少。3. 動作遲鈍(Bradykinesia)行為緩慢笨拙，尤其動作的起始困難，並且也缺少自然(spontaneous)及關聯(associated)的動作，如走路時手臂擺動消失、手指僵硬、扣鈕釦及繫鞋帶困難、字愈寫愈小(micro graphia)且不清晰(由於顫抖)。若肢體

28、感覺疲勞及說話聲音低弱單調，則稱為巴金森神經無力(parkinsonian neurasthenia)。4. 姿態異常(Postural disturbance)由於頸部、軀體肌肉僵硬使軀體向前彎曲如駝背(stoop)，走路轉彎時很慢且不穩定。當站立時有向後倒退或傾倒情形。當患者突然地被向前、向後或向側邊推(拉)時，會有向前、向後或向側傾倒(propulsion, retropulsion or lateropulsion)的現象，此為翻正反射(righting reflex)減少所引起。5. 步態不穩(Unsteady gait)由於動作遲緩，走路起步很困難，似被黏在地板上(akinetic

29、 freezing) 。起步後，其步伐小(small steps or gait a petit pes)慢吞吞地拖著腳走(shuffling)，漸漸地愈走愈快似趕路般向前衝的樣子稱為慌張步態(festinating or hurrying gait) ，此步態很難在意志控制下立即停下來。6. 心智障礙(Mental disturbance)巴金森氏病的智力通常是正常的，但長期而嚴重的患者智力會有衰退現象，如個性改變、記憶及計算能力減退、甚至變成失智症(dementia)，這種現象除了疾病本身造成外也受到高齡及藥物的影響，許多患者也會由於長期患病造成焦慮症(anxiety) 及憂鬱症(depr

30、ession) 。7. 感覺異常(Paresthesias)身上到處有麻木、癢、虫爬的異樣感覺及酸痛的症狀，但感覺神經檢查則屬正常。8. 自主神經功能失調(Autonomic dysfunction)流口水(sialorrhea) 、吞嚥困難、便秘(可能與減少活動、抗膽鹼藥及飲食減少有關)、小便功能失調(須與高齡的前列腺肥大症區別)、姿勢性低血壓(postural hypotension)、皮膚潮紅發熱。9. 眼睛異常(Eye disturgance)閉眼睛時眼瞼會痙攣(blepharospasm)，眼睛轉動困難尤其是聚合(convergence)及向上注視(vertical gaze)；但動

31、眼危象(oculogyric crisis)時，兩眼同時強直性地向上轉動，是腦炎後型巴金森氏症的特徵。10. 其他(Others)手足畸形(由於長期的僵硬)、骨質疏鬆(osteoporosis),可能由於高齡及長期臥床所致。 巴金森氏病除了錐體外徑路的症狀外，並未發現肌萎縮及錐體徑路異常現象(如深部腱反射及 Babinski 氏反應正常)。顫抖、僵硬及動作遲鈍等現象可以分別在不同的時間出現，可以單側或雙側發生，但在發病初期以單側症狀為多(約 70%)，由單側蔓延到雙側約需 3-6 年。運動殘障(Motor disability)評估的常用方法有：1. Hoehn 2. Unified park

32、insons disease rating scale (UPDRS); 3. Schwab 4. Columbia rating scale (CURS)，等。 Hoehn & Yahr staging(1967)可分為 0 至 5 等級。第 0 級：無症狀。第 1 級：輕度，單側症狀。第 2 級：輕度，雙側症狀，不影響平衡。第 3 級：中度，步態不穩，平衡稍差，日常活動稍感困難，但仍能獨立生活。第 4 級：重度，須人協助行走，日常活動明顯感到困難，無法獨立生活。第 5 級：重度，臥床無法行動。診斷(Diagnosis)此疾目前主要還是靠臨床診斷，若典型的四項主要臨床症狀(顫抖、僵硬、動作遲

33、鈍及姿態異常)中至少有兩項出現，尚須對藥物有良好反應時才能診斷為此疾。此疾早期發生時，臨床特徵不明顯，則此疾不易被診斷出來，但仍不難由下列徵候探知，如肢體稍感笨拙(clumsiness)或寫字有點困難、無緣無故跌倒、失去往常的活力及表情，全身酸痛或感覺有衰老的現象等。因此，可用下列的方法檢查：1. 寫自己的名字及畫圓圈或方塊：耗費時間，字體及圓圈不清晰，愈寫愈小。2. 穿(脫 )衣服 (鞋子)：動作困難，耗費時間。3. 由椅子站起來：動作困難，耗費時間。4. 在床上翻身及起床：動作困難，耗費時間。5. 拿茶杯喝水：水灑出。6. 走路：足底似被粘在地板上。7. Jendrassik 手法：手緊握

34、拳，使注意力分散，則下肢或對側上肢的僵硬(cogwheel rigidity)會明顯。8.腦脊髓液(CSF)檢查：homovanillic acid(HVA)減少及 5-S-cysteinyl dopamine/HVA 之比值會增加。9. PET scan(6-fluorodopamine)及 SPECT(Tc99mTRODAT-1)檢查：在 striatum 的 uptake會減少。鑑別診斷(Different Diagnosis)1. 利用 brain CT 或 MRI 區別其他續發性巴金森氏症及 parkinsonian plus syndromes。2. 區別其他疾病造成的顫抖，如良性

35、自發性或家族性顫抖(benign essential familial tremor)，小腦指向性顫抖 (cerebellar intention tremor)，肝性撲狀顫抖(hepatic flapping tremor)及由甲狀腺亢進，生理、緊張造成的動作性顫抖(action tremor)。3. 區別其他疾病造成的僵硬，如關節僵硬脊椎炎(ankylosing spondylosis)，關節疾病、僵硬人症(stiff-man syndrome)等。4. 單側巴金森氏病須與腦腫瘤及腦中風造成的半身癱瘓區別。治療(Treatment)1. Anticholinergic 劑(或 Atropi

36、ne-like drugs)(1)Belladonna alkaloid：1867 年被 Ordenstein 發現用來改善巴金森氏病的僵硬。自 1947 年後，此種自然產物漸漸地被人工製造的產品如 Artane, Cogentin, Akineton 等取代。(2)抗組織胺如 Benadryl, Disipal。(3)Phenothiazine 鎮定劑如 chlorpromazine,當用小劑量改善症狀。其副作用有視力模糊、口乾、便秘、尿滯留、昏睡。功效方面，僵硬的改善比顫抖及動作遲鈍要好(有些初期患者的顫抖對於抗組織胺及 propranolol 有效)。此藥可加強 Levodopa 的效力

37、，可控制流口水，對藥物誘導此症及動眼危象的患者亦有效。切忌在青光眼及攝護腺肥大患者使用。2. Amantadine(Symmetrel)為一種抗病毒藥，1969 年 Schwab 在偶然的機會中發現可以治療巴金森氏病，其機轉不明，可能由於阻止前胞突(presynaptic)再吸收 dopamine，使 dopamine 的活性增加所致。其副作用有神智不清、憂鬱、失眠、頭昏、腹部不適、口乾、皮膚青斑(livedo reticularis)、足踝水腫等。功效方面，動作遲鈍及僵硬的改善比顫抖要好。此藥與其他藥合併使用比單獨用效果要佳，但長期使用效果會逐漸減弱(wearing-off)。3. Levo

38、dopa由於 dopamine 本身不能通過血- 腦屏障(blood-brain barriers)，因此須要藉著dopamine 的先質(precursor)Levodopa 來通過血-腦屏障到腦內被 dopa decarboxylase 代謝成 dopamine 來改善此疾。此藥在 1961 年首先由 Birkmayer 用靜脈注射及 Barbeau用口服來治療此疾，使症狀顯著的改善。由於 Levodopa 口服吸收後，在通過血-腦屏障之前大部分被腦外的 dopa decarboxylase 代謝成 dopamine，因此需要服用大劑量以達治療效果，而引起嚴重的 dopamine 副作用(

39、 見後 )。為了改善此種現象，以 dopa decarboxylase inhibitor 與 Levodopa 合併服用，則可減低 Levodopa 的服用劑量，使副作用減少，目前 dopa decarboxylase inhibitor 只有兩種，即 Carbidopa 及Benserazide。 Carbidopa 與 Levodopa 的劑量以 1 比 10 組成 Sinemet。Benserazide 與Levodopa 的量以 1 比 4 組成 Madopar。dopa decarboxylase inhibitor 無法通過血-腦屏障，可阻止腦外的 Levodopa 代謝成 do

40、pamine。其副作用有噁心、嘔吐、直立性低血壓、心律不整、臉潮紅、瞳孔放大、動作困難(dyskinesia)、精神異常、 on-off 現象、智力衰弱或失智、減弱效應(wearing-off effect)。Dyskinesia 是在長期服用大劑量後漸漸地出現，先由頭部，其次是四肢及軀體，如扮鬼臉、不停地點頭(nodding)、咀嚼(chewing) 及動舌頭、手足舞蹈狀(choreiform)、痙攣性張力困難(dystonic spasm)等。當劑量減用時，則 dyskinesia 會消失，但最感到困擾的就是當劑量不足時，巴金森氏病的症狀無法獲得滿意的改善。這種 dyskinesia 的產

41、生是由於 dopamine 接受器之敏感性過強(supersensitivity)受到 dopamine 刺激所致。On-off 現象是突然由活動狀態 (mobile or dyskinesia)變成完全無力動彈(immobility or akinesia)，維持大約幾小時後，又再恢復活動狀，每日有週期性地出現，好像電燈忽開忽關似的。這可能是由於 Levodopa 的吸收快慢不均，使體內濃度忽高忽低，或者與 dopamine 接受器的敏感度忽好忽壞及去極化阻斷(depolarization block)所致。改善此種現象有下列方法：(1)小量多次地服用 Levodopa，(2)服用 Levo

42、dopa 長效劑 (Madopar HBS)， (3)低蛋白飲食，(4) 合併服用 dopamine 主動劑(bromocriptine，pergolide，apomorphine)或 Monoamine Oxidase 抑制劑(depreny1) 。減弱效應是其藥效減弱及藥效期縮短(由原來的 4-5 小時減到 40-50 分鐘)。因此，服藥的時間須縮短及次數增加才能維持全日的活動。其功效對動作遲鈍的改善最好，其次是僵硬及顫抖。此藥的功效比 anticholinergic劑及 amantadine 要好，但若合併服用可增加其功效，切忌在急性心肌梗塞及精神異常症患者使用。4. Dopamine

43、主動劑(Dopamine agonists)此劑可以直接刺激腦內紋狀體 dopamine 接受器來治療此疾。目前此劑種類很多，有 apomorphine， piribedil，lergotrile, bromocriptine，pergolide 等。Bromocriptine 在1974 年首先被 Calne 用來改善巴金森氏病。低劑量 bromocriptine 是 Levodopa 很好的佐藥。此藥除可刺激紋狀體 dopamine(D2)接受器外，尚可抑制激乳素(prolactin)的分泌。Pergolide mesylate 在 1996 年問世，可刺激紋狀體 dopamine(D1

44、及 D2)接受器，亦是Levodopa 很好的佐藥。 Apomorphine 注射劑是目前新藥，可快速改善“off症狀。其副作用有噁心、嘔吐、姿勢性低血壓、精神異常(如幻覺)及皮膚癢。功效方面，當 Levodopa 療效減弱或產生嚴重副作用(如 on-off 現象，動作困難及清晨肌肉張力困難)的患者，可合併使用此劑，有改善的功效。5. Monoamine Oxidase 抑制劑目前最常用的是 L-depreny1 及 selegilline。1975 年 Birkmayer 用來幫助 Levodopa改善動作遲鈍及減輕 on-off 現象。此藥的機轉可能是藉著抑制 dopamine 的代謝，以

45、增加接受器部位 dopamine 的利用。若此藥與 Levodopa 合用後發現血壓增高時，則須停用。此藥尚可預防 neurotoxin 對腦内 dopamine 細胞的侵害。6. Catechol-O-Methyl-Transferase 抑制劑此劑可阻止 Levodopa 轉成 3-OMDOPA 的代謝，以增加 dopamine 的利用來改善病情。Entacapone 在 1996 年使用時對肝有損，因而 comtan 在 1998 年取代之。7. 外科治療(Surgery)由於 Cooper 在 1954 年發現結紮前脈絡膜動脈可以改善巴金森氏病的顫抖及僵硬，於是 Spiegel 首先使

46、用 stereotaxic 手術來治療此疾。此手術的目標區 (target)包括蒼白球、視丘腹側核及 fields of Forel 等，可改善顫抖及僵硬。自從 Levodopa 問世以後此種手術已很少使用，只有少數嚴重患者其單側的顫抖及僵硬症狀對藥物無效時才行此手術，然而施行兩側手術後動作會遲鈍。直到 1985 年瑞典 Backlund 及 1987 年墨西哥 Madrazo 首次利用外科手術將腎上腺細胞自體移植到腦部基底核來治療嚴重的巴金森氏病，其成效尚在評論中。近年來，pallidotomy、thalamotomy 又被用來治療嚴重患者，尤其是 subthalamotomy 及 deep brain stimulation(DBS，將高頻率的電極置入深部基底核) 有很好的改善功效。自此以後，世界各國開始研究以分泌 dopamine 的培養細胞行移植手術來改善此疾。8. 物理治療、心理治療及護理照顧維持日常的活動量以防止關節硬化及肌肉萎縮。家屬、朋友及醫生的關愛及鼓勵