并不少见的心血管急症Lenegre病.doc

1、Lenegre 病来源：临床心电学杂志作者：郭继鸿Lenegre 病由法国学者 Jean Lenegre 于 1964 年首先报告，其报告的 11 例无器质性心脏病患者均有双束支阻滞，逐渐又发展为高度或三度房室阻滞，其中10 人有晕厥病史。经病理学检查证实，除双束支纤维化外，该组患者心脏传导系统都存在弥漫性纤维化。时隔 40 余年，我们重新讨论和复习 Lenegre 病的意义有两点：特发性双束支纤维化（Lenegre 病）过去只能经尸检证实，而今只要医师有该病的诊断意识，经过现代医学技术的检查能够使患者生前获得诊断，而 Lenegre 病临床并非少见，是引起房室阻滞最常见的病因之一。其次，近几

2、年 Lenegre 病的遗传学研究已有突破性进展，证实其属于 SCN5A 性疾病，并与 Brugada 综合征、长 QT综合征等构成等位基因性心律失常，Lenegre 病的研究热潮正在兴起。一、Lenegre 病的定义与名称Lenegre 病是遗传倾向明显的一种原发性心脏传导系统疾病，传导系统发生的退行性纤维化或硬化的改变呈进行性加重，常从束支阻滞逐渐发展为高度或三度房室阻滞，传导阻滞严重时患者发生晕厥或猝死的几率较高。Lenegre 病的名称繁多，新的名称还在出现，复习这些名称有助于我们对该病特征的认识。这些名称先后包括：特发性双束支纤维化（idiopathic bilat-eral bun

3、dle branch fibrosis） ，这一名称符合该病最初病变的特征；原发性房室阻滞（primary atrial ventric-ular block） ，这一名称符合该病进一步发展后的结果，但早期仅有束支阻滞时，这一名称不够恰当；原发性心脏阻滞（primary heart block） 、原发性慢性传导阻滞（primary chronic block）等名称都存在上述缺陷。在随后很长一段时间该病被称为原发性传导障碍疾病（primary conductive system disease） ，进行性心脏传导障碍（ progressive cardiac conduction defec

4、t，PCCD） 。近年来，又称其为孤立性心脏传导阻滞（isolated cardiac conduction disease，ICCD） ，Lenegre-Lev 病，SCN5A 等位基因性心律失常等，这些名称更加贴近和反应出本病的特征。二、Lenegre 病的发病率Lenegre 病的发病率很难精确统计，原因是已经发病的患者虽然出现了双束支阻滞及心电图改变，但因无任何症状常不就医，而发展为高度及三度房室阻滞并出现明显症状的只是部分患者。但有一点十分明确，Lenegre 病不是十分少见的心脏传导系统疾病。Lenegre 病的特点是最早、最多累及右束支，其次是左前分支（图 1） 。而右束支阻滞是

5、最常见的单束支阻滞的类型，其与左前分支阻滞的组合，又是最常见的双束支阻滞。年青健康人中单纯右束支阻滞者并不少见，男性发病率约1.31%，女性 0.64%。流行病学的研究结果提示，单纯的右束支阻滞很多属于家族性心脏传导障碍，而老年人新发生的右束支阻滞常因冠心病心肌缺血，慢性支气管炎等后天因素引起。多数右束支阻滞为孤立性病变，不伴有基础心脏病。一般情况时，右束支阻滞比较稳定，较少发生传导障碍的进一步发展，但有家族遗传因素存在时，比例较高的患者将发展为双束支阻滞和完全性房室阻滞（图 2） 。除此，通过对特发性双束支阻滞与慢性房室阻滞因果关系的分析，也能对Lenegre 病的发病情况做粗略的估计。通过

6、慢性房室阻滞患者尸检及详细的病理学研究，能客观地评价房室阻滞发生的病因学。1983 年，Davies 及 Harris 对200 例患者进行了传导系统病理解剖、冠状动脉检查（包括冠脉造影）等对照研究，评估了房室阻滞最常见的病因（表 1） 。应当指出，房室阻滞各种病因的相对比例，不同文献报告的结果不一，而且病理学检查结果与临床诊断相差较大（表 2） 。多数研究结果认为，慢性房室阻滞最常见的病因依次为：特发性双束支纤维化（50%） ，冠心病（ 20%30%） ，钙化性阻滞（5%10%） ，心肌病（5%10%） 。三、Lenegre 病的病理改变特征Lenegre 病是一种原发性心脏传导系统疾病。其

7、本质是传导系统发生组织纤维变性，使单位区域中特殊传导纤维的数量下降，胶原纤维逐渐取代正常的传导纤维，出现传导系统远端的进行性纤维化。1.传导系统的病理改变广泛Lenegre 病常累及传导系统的多个部位，其中希浦系最早受累，传导系统的其他部位也可受累。其病理学的基本改变为纤维变性，还包括钙化、萎缩、变性等改变。偶尔累及窦房结时，窦房结的 P 细胞的病理学改变可引起病窦的临床表现，出现窦缓及窦房阻滞等。对于少数病例，病变还可累及房室结引发双结病变。2.传导系统的病理损害弥漫Lenegre 病最早的病理损害常是右束支及左束支的中段和远端，并可累及更远端的浦氏纤维网，引起浦氏纤维的萎缩、变性，弥漫性受

8、累的传导系统逐渐被纤维组织替代。应当指出，这种弥漫性病理改变多数只限定在特殊传导系统内，邻近的心肌组织仍然正常而无纤维化。换言之，Lenegre 病的患者可能伴有其他先心病，可能存在左室肥厚或局灶性疤痕，但心肌基本不受累，因此晚期病人也不以心力衰竭为特征（图 3） 。3.传导系统的病理损害进行性加重Lenegre 病的上述病理改变常呈缓慢的，进行性加重，最后当房室传导系统全部或绝大部分被纤维组织代替时，则会发生高度和三度房室阻滞。但与 Lev病相比，Lenegre 病的进展速度相对更快，某些患者在新生儿及儿童期则可发病，到青春期就可能进展为三度房室阻滞，发生晕厥或猝死，这种病例近年有增多趋势。

9、但不同患者该病的发展速度仍有明显不同。Lenegre 病的这些病理特征与临床表现十分一致。四、Lenegre 病的发病机制因 Lenegre 病的发病年龄较低（多数40 岁） ，又有明显的家族聚集性，因此很早人们就将其归为遗传性心脏传导系统疾病，但直到 1999 年才真正得到基因水平的病因证据。此后 7 年来，相关资料的发表越来越多，使 Lenegre 病成为遗传性心律失常领域研究的新热点。1.Lenegre 病与 SCN5A 基因1999 年，Scott 通过法国一个家系成员的遗传学检测发现 Lenegre 病的致病基因为 SCN5A，SCN5A 基因 22 号内含子发生拼接 -供体突变，使

10、钠通道的 DS4缺失。此后，Hanno 于 2001 年报告 SCN5A 基因的突变还能引起心房和心室传导阻滞，以及严重的心动过缓。近几年有关 Lenegre 病患者 SCN5A 基因突变的报告日益增多，Royer 于 2005 年报告了动物试验的结果，他成功地建立了靶向干扰 SCN5A 基因后的大鼠模型，作了 SCN5A 基因的敲除。结果 SCN5A 基因敲除后的纯合子大鼠未出生就已死亡，而存活的杂合子大鼠却发生了心脏传导系统传导速度减慢，而且传导系统的这种功能障碍随着 SCN5A 基因敲除大鼠年龄的增加而变严重，这与 Lenegre 病的临床经过几乎一样。Royer 报告的受试大鼠还出现了

11、心肌重构，包括纤维化和肥大，但心功能未受影响。上述这些研究都从不同方面确定了 Lenegre 病与 SCN5A 基因的突变有因果关系，截至目前已发现 SCN5A 基因的突变位点 11 处（图 4） 。2.SCN5A 与钠离子通道的功能障碍钠离子通道是心肌细胞膜控制 Na+跨膜进出的一种结构，由 、 两个亚单位组成， 亚单位又分成 SCN1A-SCN11A 等 11 个类型，以 SCN5A 亚型最重要。电压门控的钠离子通道根据失活速度分成：（1）快钠通道：激活时所需电压高，持续时间仅 12ms，失活速度快，引起动作电位 0 相，使膜电位从-70mV 上升到+20mV ；（2 ）慢钠通道：激活时所

12、需电压较低，通道开放的持续时间长，失活速度慢，其参与 2 相和 3 相的复极。病理情况时，SCN5A 的基因突变可使钠离子通道发生功能的增强和降低。功能增强时 Na+内流增强和失活减慢。相反，功能降低时 Na+内流减少和失活加速，而钠离子通道的功能降低是引发传导障碍的主要原因。Tan 在 Science 杂志发表的文章表明，SCN5A 基因发生 G514C 突变时，钠离子通道激活需要的电压增加，而失活更快，可被激活的钠离子通道的数量显著减少。总之，Lenegre病的 SCN5A 基因突变使钠离子通道的功能降低（ lossoffunction） 。3.钠离子通道功能降低与心电图心肌细胞按 0 相

13、动作电位形成时的离子流分成两类。一类是 Na+内流形成动作电位的 0 相，称快反应细胞，包括浦肯野细胞、心房、心室肌细胞，另一类是 Ca2+内流形成动作电位的 0 相，称慢反应细胞，包括窦房结，房室结的 P细胞。显然，Lenegre 病的 SCN5A 基因突变影响的是第一类细胞，即浦肯野细胞、心房、心室肌细胞（图 5） 。Lenegre 病的 SCN5A 基因突变使钠离子通道功能降低，功能降低的最终结果将导致心肌细胞除极时的 Na+内流减少，因而 0 相除极的速度与峰值都降低，使传导减慢。换言之，其能使浦肯野细胞、心房、心室肌细胞的 0 相除极速度和幅度降低，并直接影响细胞的传导性，因而导致心

14、脏传导系统的希浦系阻滞，心室内、心房内阻滞。心电图则表现为 QRS 波增宽，束支阻滞，双束支阻滞，最后发展为完全性房室阻滞。4.SCN5A 等位基因性疾病所谓等位基因性疾病是指疾病不同，但致病基因相同，只是不同疾病在同一基因中不同位点的核苷酸序列不同。近年来证实：Brugada 综合征，特发性室颤，3 型长 QT 综合征，Lenegre 病的致病基因都是 SCN5A，因而被称为SCN5A 等位基因性心律失常。5.心脏钠离子通道重叠综合征所谓心脏钠离子通道重叠综合征是指携带 SCN5A（钠通道）基因突变的某些家族成员，同时兼有上述几种疾病的表现，例如同一患者兼有 QT 间期延长和 Brugada

15、 综合征的双重表现，这种情况称为心脏钠离子通道重叠综合征。2006 年 Probst 在 JCE 杂志发表文章，报告 16 个家系的 78 名 Brugada 综合征患者中 59 人有室内传导异常，41 例有右束支阻滞，6 例有双束支阻滞，5 例因严重的房室阻滞植入了心脏起搏器，显然这是同一患者兼有 Brugada 综合征和 Lenegre 病两个病症。认识 Lenegre 病的发病机制时，Scott 及 Royer 等人的研究结果指出，携带Lenegre 病突变基因的患者不是全在出生时就发生传导阻滞，而是随着年龄的增长传导系统的功能障碍逐渐恶化。因此，Lenegre 病的发病应当是 SCN5

16、A 基因的突变与年龄相关的退行性改变共同作用的结果。五、Lenegre 病的心电图表现及特点Lenegre 病的心电图改变多数集中在束支传导障碍，除束支阻滞外，最多发生的心电图异常为 PR 间期延长，P 波增宽等。典型的 Lenegre 病患者束支阻滞的心电图改变呈进行性加重，即初期为单束支阻滞（右束支阻滞） ，随后发展为双束支阻滞（右束支阻滞加左前分支阻滞） ，最后到高度或三度房室阻滞。1.右束支阻滞右束支阻滞是 Lenegre 病最早的心电图改变（图 6、图 7） ，常是该病纤维化病变的起始部位。Davies 提出应用右侧心脏骨架硬化能解释十分局限的右束支阻滞。Davies 认为，位于室间隔心肌中的右束支主干发生的纤维化病变，可引起右束支阻滞。这种纤维化还可能是弥漫性心内膜下硬化症的一部分，只是