《2009年版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南》解读.doc

1、 2009 年版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南解读 谢晓恬 同济大学附属同济医院儿科（上海 200065） 摘要： 2009 年版英国再生障碍性贫血诊断与治疗指南，内容全面、依据充分、观点鲜明、论述详尽、可操作性强，参考价值高，代表了当今国际上有关再障诊治原则与临床方法学等方面的主流观点。本文重点归纳其中与临床诊治密切相关的内容，并结合临床实践进行适当分析与讨论。 关键词： 再生障碍性贫血；指南；诊断标准；免疫抑制治疗；疗效标准 Abstract The Guidelines for the Diagnosis and Management of Aplastic Anaemia recom

2、mended by British Society for Haematology Committee in 2009, was on the basis of fully, opinionated, detailed, strong clinical maneuverability and represented the principle and clinical methodology of diagnosis and treatment of aplastic anemia in the mainstream view of world,has a very high referenc

3、e value. In this paper, that selected and summarized of the contents closely related to the clinical diagnosis and treatment of aplastic anemia from the Guideline, and Combined with clinical practice for proper analysis and discussion. Key words Aplastic anemia ； Guideline ； Criteria for diagnosis ；

4、Immunosuppressive therapy； Criteria for treatment results 英国血液学会于 2009年出版再生障碍性贫血诊断与治疗指南（ Guidelines for the diagnosis and management of aplastic Anaemia），简称 09版指南1，代表了 当今 国际上有关再障诊治 原则与方法学 理论的主流观点 ， 临床可操作性 强，故 具有很高的参考价值 。 正如 09版指南所 述 ， 再障发病率低， 又存在高度异质性， 起 病也明显受到不同人群遗传背景、生活环境和方式等因素的多方面影响，故 难以获得 充分的 大样

5、本前瞻性研究资料，使 诊疗 标准的制定难度较大 。可见，以英国学者一贯的严谨作风，制定既符合现代研究理论，又能够达成临床普遍共识的“诊疗指南”实属难能可贵，非常值得认真阅读与参照 实践 。 现将本人学习 09版指南 后 的 初步认识，结合既往经验体会 汇报如下。 1 指南要点 归纳 09版指南 篇幅甚大，诊治原则与实施细节均面面俱到， 以询证医学的方法提出 对于临床规范诊治具有重要参考价值的关键 内容 ，并适当澄清以往某些争议或认识误区 。 为 方便 临床参照 ， 我认为 还是很 有必要 以足够 的 篇幅 加 以 归纳 罗列 与介绍 。 1.1 再障定义 再障 表现 为 全血细胞降低，骨髓造血

6、细胞减少或缺乏，但无骨髓异常细胞浸润和纤维化，并能除外射线或化疗，以及其他可能导致全血细胞下降的疾病。能除外先天性再障者，为获得性再障。后者大多数为病因不明的原发性 再障 ， 09版指南 主要 针对于获得性再障。 由于亚洲地区再障发病率约为欧美国家的 2 6倍，且再障病例中 获得性 再障所占百分率（ 约 95%）明显 高于 欧美国家（ 约 7080%）， 儿童也为高发年龄段 1， 因此 09版指南 对于我国 儿童 再障 的规范诊治具有非常显著的指导意义 。 1.2 诊断步骤 完整的再障诊断，需要具备下列诸多临床条件，包括外周血象 和 骨髓检查显示符合再障特征 ，且能 除外可导致外周血三系下降的

7、其它疾病 ，以及 明确疾病严重程度、区分类型（先天性、获得性）和可能病因等 （ 参见图 1） 。 1.2.1 基本条件 符合再障诊断的外周血象，至少具备下列 3项中的 2项： 血红蛋白（ Hb） 80 g/L。对于近期接受 BMT或 IST治疗者 ， 需对供血进行射线处理。 1.4.2 雄性激素 地位 ： 虽然肯定了 雄性激素的疗效 ， 但 充分考虑到 可 能 导致明显 肝脏损害和男性化等不良反应，故仅推荐 用于 IST无效或无法接受 IST的患者。 1.4.3 感染 防治 策略： 建议采用以氨基糖甙类和 -内酰胺类为主的抗生素积极控制感染。广谱抗生素无效者，需及时加用抗真菌药物。住院病例 A

8、NC 4周），期间 也 曾 未接受 成分 输血或 细胞 因子治疗。 表 3 IST治疗再障疗效标准 SAA疗效标准 无效 （ NR） 仍处于 SAA程度 部分反应 （ PR） 停止依赖输血 病情改善，外周血象已经高于 SAA标准 完全反应 （ CR） Hb达到患者年龄段的正常范围 ； ANC 1.5 109/L； Plt 150 109/L NSAA疗效标准 无效 （ NR） 疾病进展， 或未能达到下列有效指标 部分反应 （ PR） 停止依赖输血 (治疗之前依赖成分输血者 ) 或 血象中的至少一系细胞比原来增加一倍或已恢复到正常水平 或 治疗前 Hb 0.5 109/L 或 治疗前 Plt 2

9、0 109/L 完全反应 （ CR） 与 SAA标准相同 2 体会 与讨论 2.1 诊断 与分型 在目前的 医疗条件下，如能严格参照再障诊断标准，并完成慎密的鉴别诊断，即可达到早期诊断，避免漏诊和误诊之目的。由于 IST仅限于治疗获得性再障，故通过全面检查除外先天性再障 也 至关重要。 由于已明确提出依赖输血 的儿童 NSAA可选用 allo-HSCT或 IST治疗，故 09版指南 提出的成分输血指征，可作为是否依赖输血的评定标准。 2.2 治疗方法与原则 2.2.1 allo-HSCT与 IST选择 ： 由于国外较 多资料均 提示 MUD存在 较高的 移植风险与 GVHD发生率 ，远期疗效

10、不如 IST4-7，故 09版指南 明确 建议 MUD仅 作 为 IST无效者的后续治疗选择。我国 独生子女 国情导致很少有 MSD机会，故在各地专家的努力之下，使儿童 SAA的 无关供者或脐带血移植 获得较大成功 ，并由此产生对于无 MSD机会的患儿，究竟是先行 IST，还是直接进行 无关供者移植 之初步分歧 。然而， 鉴于 我国骨髓库规模有限 ，难以获得全相合供体以进行真正的 MUD移植；而无关供者移植 的 临床风险与医疗费用相对较高，能够成功开展的单位 及其规模更为有限。因此，参照 09版指南 ，对于无 MSD条件的 合适病例，积极开展 IST治疗，在我国今后相当长的时期内 可能 仍具有

11、重要的现实意义。 2.2.2 ATG制剂选择： 09版指南将 R-ATG（ Genzyme） 作为首选剂型 。 但 我国在近 10余 年 来 的 ATG制剂供应并不稳定 ， 曾在相当长的时间内仅有 一种 R-ATG剂型（ Genzyme或 Fresenius） 可供应用 。 因此， 我们开展了上述两种 R-ATG制剂 的前瞻性 随机 对照研究。结果显示， 采用 R-ATG（ Genzyme） 和 R-ATG（ Fresenius）治疗儿童 SAA的总有效率和生存率均为 70%左右，显效 时间 、 不良反应发生率及其程度，均无显著差异 9。两 种 R-ATG治疗后的 外周血淋巴细胞绝对计数（ A

12、LC）清除效率、药物血浓度和各项药代动力学参数，也均无显著差异 10。 我国地域辽阔，各地药源供应及其稳定性可能存在差异，上述研究结果，可能可以作为临床 ATG制剂选择之参考依据。 2.2.3 CSA疗程问题 ： 多年来 研究显示， CSA疗程不足或减量过快可导致复发11-12。因此， 09版指南 强调 CSA长疗程 和 慢减量 原则，即 足量 CSA需服用至达到该患者的最佳疗效，并维持 12个月以上方能缓慢减量。每 3个月减量 1次，每次减量 25mg为宜，以降低复发率 。由于 25mg约为成人初始剂量的 10，故儿童可能每次减量也应该为初始剂量的 10。 且 每次减少的剂量，也许还应该考虑

13、扣除儿童可能存在随着 体重 增加所出现的“被动药物减量”现象。 2.2.4 雄性激素地位： 雄性激素的疗效 已 得到比较充分的肯定，有助于提高 IST的疗效 13-14，然而是否常规应用 雄性激素 国外也似存争议。 如 09版指南 比较强调 雄性激素 的 不良反应，故 未推荐作为 IST的辅助治疗。但是，我国临床应用雄性激素治疗再障的较长历史经验显示，选用合适的剂型，并辅以适 当保肝药物，仍能确保较高的安全性。因此，权衡利弊， 仍需考虑 采用雄性激素 作为 IST辅助治疗的重要性。 2.2.5 细胞因子问题： 虽然曾有报道显示 G-CSF等细胞因子 有助于提高 IST疗效，但是 根据获得性再障

14、发病机制，以及 更多的研究显示 G-CSF的疗效并不确切15-18，并存在诱发远期克隆性疾病的潜在风险。因此， 09版指南 明确 表示 不推荐长期应用各类细胞因子 。 09版指南 引用了我国学者有关细胞因子 无效的研究报道 17，充分体现了我国再障研究已具有的学术地位。 2.2.6 关于糖皮质激素： 已明确反对长 期应用糖皮质激素 。 当然，在 ATG治疗期间短程使用糖皮质激素以控制过敏反应和血清病，则应另当别论。 2.2.7 高质量随访 之 意义： 任何有效的 再障 药物 疗 法 起 效 时 间 均 至 少 2 3个月 ，口服药物疗程 可 能 长 达 数 年 。 在外周血 象明 显 恢 复

15、之前 ， 仍 存在严重感染和出血倾向 ， 因 此 儿童再障 坚 持 高 质 量 长 期 随 访甚 为重要 19-20。 参考经验如下 : IST后续治疗： 继 续 CSA和 雄 性 激 素 等 治疗 。 CSA 应 遵循 前 述 缓慢 减 量 的 原则 ， 及 时根 据患 儿 体 重 变化 调 整 剂 量 ， 以免 出现 被 动 药物 减 量 。 客观疗效评估：对于疗效不佳者，及时核实诊断 、分析原因 与调 整治疗策略。控制并发症： 及 时 有效防 治感染 、 酌情 成 分 输血 、防治药物不良反应，以避免 临床 风险 。 充分医患沟通： 告 知 家 长 患 儿 在必要时 暂 时 休 学 、

16、避 免 疲劳 和感染 以 及 定 期 随 访 与 耐心 等 待疗 效 等 方 面 的 意义 和 重要 性， 争取 患 儿 及 家 长 的 充分 支 持 与 配 合 。 总之，采取一切可能的措施， 确保 患儿在 IST治疗之后 安全性 ，获得造血功能重建的机会 （在此之前也许简单门诊随访可能是不够的） ；或及时发现在轻型患儿疾病进展符合指征时，及时采用 allo-HSCT或 IST治疗 ，因为治疗前病程与疗效密切相关 16,20。 3 展望 虽然 09版指南 问世 已有 5年，但国外知名学者均甚为严谨， 指南编写 所选文献资料 范围广， 数据详实可靠，因此将在今后相当长的时间内，具有重要的参考价

17、值。正如 Camitta于 1975年推荐的 再障 诊断标准 虽已有 近 40年历史，但仍沿用至今， 仍被 作为目前国际上公认的标准 2。 虽然 09版指南主要针对于成人再障，但基本能满足儿童再障的临床技术参照要求， 并 推荐可适当参考有关儿童再障的专题文献 20。 此外，由于 目前对于再障发病机制的认识仍欠全面， 致使研究进展相对缓慢 ， 09版指南的 某些方面可能并不太非常符合 我国等 亚裔人群再障患者。 因此， 希 望通过共同努力， 使我国儿童 再障 领域在受 重视程度、研究投入、受众范围和疗效水平 等方面 ， 缩短 与儿童白血病 诊治研究间的差距 ，并与国际接轨 。 相信随着 国内外持

18、续 探索、研究和 总结 ， 获得性再障的治疗技术与疗效水平会不断得到提高 。 参考文献 1 Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemiaJ. Br J Haematol, 2009, 147(1): 43-70. 2 Camitta BM, Rappeport JM, Parkman R,et al. Selection of patients for bone marrow transplantation in severe aplas

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