差的RA疾病的成年提供一种新的治疗选择。” 处方 .doc

1、XELJANZ(tofacitinib)为口服给药片使用说明书 2012年 11月第一版FDA的药物评价和研究中心肺，变态反应，和风湿病产品部主任 Badrul Chowdhury，M.D.，Ph.D.说：“Xeljanz 为对甲氨蝶呤反应不佳遭受令人衰弱已反应差的 RA疾病的成年提供一种新的治疗选择。”处方资料：http:/ XELJANZ所需所有资料。请参阅下文为 XELJANZ的完整处方资料美国初次批准：2012适应症和用途 XELJANZ，一种 Janus激酶(JAKs)的抑制剂，适用于治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎成年患者对氨甲喋呤已反应不佳或不能耐受。可用作单药治疗或与氨甲喋呤

2、或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。 XELJANZ 不应与生物制品 DMARD或强免疫抑制剂例如硫唑嘌呤zathioprine和环孢菌素cyclosporine联用。 (1.1)剂量和给药方法类风湿性关节炎XELJANZ的推荐剂量是 5 mg每天 2次。剂型和规格 片：5 mg (3)禁忌症无 (4)警告和注意事项 严重感染 在活动性感染期间不要给 XELJANZ，包括局部感染。如发生严重感染，中断 XELJANZ直至感染控制。(5.1) 用 XELJANZ治疗患者中曾报道淋巴瘤和其他恶性病。(5.2) 胃肠道穿孔 患者可能增加风险谨慎使用。(5.3) 实验室监视 建议由

3、于淋巴细胞，嗜中性，血红蛋白，肝酶和脂质潜在变化。(5.4) 免疫接种 活疫苗不应与 XELJANZ同时给予。 (5. 5) 严重肝受损 不建议(5.6)不良反应最常报道不良反应在对照临床试验头 3个月期间(发生大于或等于 2%单药治疗或与 DMARDs联用用 XELJANZ治疗患者)是上呼吸道感染，头痛，腹泻和鼻咽炎。(6.1)为报告怀疑不良反应，联系 Pfizer，Inc 电话 1-800-438-1985或 FDA电话 1-800-FDA-1088或 www.fda.gov/medwatch.药物相互作用 细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)的强抑制剂(如，酮康唑ketocona

4、zole)：减低剂量至 5 mg每天 1次。(2.1) 一种或更多同时药物导致 CYP3A4的中度抑制和 CYP2C19的强抑制作用(如，氟康唑fluconazole)：减低剂量至 5 mg每天 1次。 (2.1) 强 CYP诱导剂(如，利福平rifampin)：可能导致临床反应丢失或减低。 (2.2)特殊人群中使用中度和严重肾受损和中度肝受损：减低剂量至 5 mg每天 1次。 (8.6，8.7)完全处方资料1 适应症和用途1.1 类风湿性关节炎 XELJANZ(tofacitinib)适用于治疗有中度至严重活动性类风湿性关节炎对氨甲喋呤以反应不佳或不能耐受的成年患者。可用作单药治疗或与氨甲喋

5、呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。 XELJANZ 不应与生物制品 DMARDs或与强免疫抑制剂例如硫唑嘌呤和环孢菌素联用。2 剂量和给药方法XELJANZ有或食物口服给予。2.1 类风湿性关节炎XELJANZ可用作单药治疗或与氨甲喋呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。XELJANZ 的推荐剂量是 5 mg每天 2次。对淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和贫血的处理建议中断给药见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4),和不良反应(6.1)。在以下患者 XELJANZ剂量应减低至 5 mg每天 1次： 有中度或严重肾功能不全 有中度肝受损 接受

6、细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)(如，酮康唑)的强抑制剂 接受一种或更多导致 CYP3A4的中度抑制和 CYP2C19的强抑制作用(如，氟康唑)同时药物。2.2 对给药的一般考虑 有严重肝受损患者中不应使用 XELJANZ。 淋巴细胞计数小于 500 细胞/mm3，绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)小于 1000 细胞/mm3，或血红蛋白水平低于 9 g/dL患者中建议不开始 XELJANZ。 XELJANZ 与 CYP3A4的强诱导剂(如，利福平)的共同给药可能导致对 XELJANZ临床反应丧失或减低。2.3 剂量修饰如患者发生严重感染应中断 XELJANZ治疗直至感染控制。3 剂型和

7、规格XELJANZ作为 5 mg tofacitinib(等同于 8 mg tofacitinib枸橼酸盐)片供应：白色，圆，立即释放薄膜包衣片，一侧具凹入图案“Pfizer”，和另一侧“JKI 5”。4 禁忌症无。5 警告和注意事项5.1 严重感染在类风湿性关节炎中患者接受 XELJANZ曾报道严重和有时致命性感染由于细菌，分支杆菌，侵入性真菌，病毒,或其他机遇性病原菌。用 XELJANZ报道的最常见严重感染包括肺炎，蜂窝组织炎，带状疱疹和泌尿道感染见不良反应(6.1)。用 XELJANZ报道机遇性感染之中，结核和其他分支杆菌感染，隐球菌属，食道念珠菌病，肺孢子虫病，多发皮肤病multide

8、rmatomal带状疱疹，巨细胞病毒，和 BK病毒。有些患者存在传播而不是局部疾病，和常是同时使用免疫调节剂例如氨甲喋呤或皮质激素类。在临床研究未报道其他可能发生的严重感染(如，组织胞浆菌病，球孢子菌病coccidioidomycosis，和李斯特菌病listeriosis)。有活动性感染，包括局部感染患者中不应开始 XELJANZs。患者开始 XELJANZ前应考虑治疗的风险和获益： 有慢性或复发感染 曾暴露于结核 有严重或机遇性感染史 曾在地方性结核或地方性霉菌病居住或旅游；或 有情况可能使他们易感染。用 XELJANZ治疗期间和后应密切监视患者感染体征和症状的发展。如患者发生严重感染，机

9、遇性感染，或败血症应中断 XELJANZ。用 XELJANZ治疗期间患者发生新感染应进行对对免疫系统受损伤患者及时和完全适宜的诊断检验；应开始适当抗微生物治疗，和应密切监视患者。结核给予 XELJANZ前患者应评价和检验潜伏或活动感染。给予 XELJANZ前在有潜伏或活动性结核既往史患者中还应考虑抗-结核治疗其中不能确证适当治疗疗程，和对潜伏结核阴性检验患者但有结核感染风险因子。建议咨询治疗结核有经验医生有助于决定关于对一个个体患者是否开始抗-结核治疗是适当的。应密切监视患者结核的体征和症状的发展，包括开始治疗前潜伏结核感染检验阴性的患者。给予 XELJANZ前有潜伏结核患者应用标准抗分支杆菌

10、治疗。病毒再活化用 XELJANZ临床研究中观察到病毒再活化，包括带状病毒再活化病例(如，带状疱疹)。不知道 XELJANZ对慢性病毒性肝炎再活化的影响。对乙型或丙型肝炎筛选阳性患者被排除在临床试验外。5.2 恶性病和淋巴增生性疾病XELJANZ治疗开始治疗前，在有已知恶性病除了一种成功地治疗非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或在发生一种恶性病患者当考虑继续 XELJANZ患者的风险和获益。在 XELJANZ临床研究观察到恶性病见不良反应(6.1)。在七项对照类风湿性关节炎临床研究中，头 12个月暴露期间，在 3328例接受 XELJANZ有或无 DMARD患者诊断 11例实体癌和 1例淋巴瘤，与

11、之比较在 809例安慰剂有或无 DMARD组患者中 0例实体癌和 0例淋巴瘤。在类风湿性关节炎中用 XELJANZ治疗患者在长期延伸研究中也观察到淋巴瘤和实体癌。在重新de-novo肾移植患者 2B期，对照剂量范围试验中，所有接受用巴利昔单抗basiliximab，高剂量皮质激素类，和麦考酚酸mycophenolic acid产品诱导治疗，5/218例用 Xeljanz治疗患者(2.3%)观察到 Epstein Barr病毒-伴移植后淋巴增生性疾病与之比较用环孢菌素治疗为 0/111 例患者。5.3 胃肠道穿孔在类风湿性关节炎患者用 XELJANZ临床研究中曾报道胃肠道穿孔事件，尽管不知道 J

12、AK抑制作用在这些事件中的作用。对可能处在胃肠道穿孔风险增加患者(如，憩室炎史患者)应谨慎使用 XELJANZ。存在新发作腹部症状患者应对早期鉴定胃肠道穿孔及时评价见不良反应(6.1)。5.4 实验室参数淋巴细胞用 XELJANZ治疗暴露 1个月时伴有初始淋巴细胞增多接着平均淋巴细胞计数逐渐减低 12个月治疗时约 10%低于基线。淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 伴有治疗增加的发生率和严重感染。有低淋巴细胞计数(即，小于 500 细胞/mm3)患者避免开始 XELJANZ治疗。发生确证绝对淋巴细胞计数小于 500 细胞/mm3 患者建议不用 XELJANZ治疗。在基线和其后每 3个月监视

13、淋巴细胞计数。根据淋巴细胞计数建议调整剂量见剂量和给药方法(2.3)。嗜中性用 XELJANZ治疗与安慰剂比较伴有中性粒细胞减少(小于 2000细胞/mm3)的发生率增加。有低嗜中性粒细胞计数(即，ANC 小于 1000 细胞/mm3)患者避免开始 XELJANZ治疗。对发生持续 ANC为 500-1000 细胞/mm3 患者，中断 XELJANZ给药直至 ANC高于或等于 1000细胞/mm3。ANC 发生低于 500细胞/mm3 患者，建议不用 XELJANZ治疗。在基线和治疗后 4-8周和其后每 3个月监视嗜中性粒细胞计数。根据 ANC结果调整剂量的建议见剂量和给药方法(2.3)。血红蛋

14、白有低血红蛋白水平(即小于 9 g/dL)患者避免开始 XELJANZ治疗。患者发生血红蛋白水平小于 8 g/dL或用治疗其血红蛋白水平下降大于 2 g/dL应中断用 XELJANZ治疗。在基线和治疗后 4-8周和其后每 3个月监视血红蛋白。根据血红蛋白结果调整剂量建议见剂量和给药方法(2.3)。肝酶用 XELJANZ治疗与安慰剂比较伴有肝酶升高的发生率增加。这些异常的大多数发生在研究有基础 DMARD(主要氨甲喋呤)治疗。建议常规监视肝检验和及时研究肝酶升高的原因以确定药物-诱发肝损伤潜在病例。如怀疑药物-诱发肝损伤，应中断 XELJANZ给药直至这个诊断已被除外。脂质用 XELJANZ治疗

15、伴有脂质参数增加包括总胆固醇，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。一般在 6周内观察到最大效应。没有确定这些脂质参数升高对心血管患病率和死亡率的影响。开始 XELJANZ 治疗后约 4-8周应进行脂质参数的评估。按照临床指导原则处理患者如，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)对高脂质血症的处理。5.5 免疫接种对接受 XELJANZ患者通过活疫苗对免疫接种反应或对继发性传播感染没有可供利用数据。用 XELJANZ不应同时给予活疫苗。XELJANZ开始治疗前更新免疫接种符合当前免疫接种指导原则.5.6 肝受损有严重肝受损患者中不建议用 XELJANZ治疗见不良反应(6.1)

16、和特殊人群中使用(8.6)。6 不良反应因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。以下数据包括两项 2期和五项 3期双盲，对照，多中心试验。在这些试验中，患者被随机至给予 XELJANZ 5 mg每天 2次(292 例患者)和 10 mg每天 2次(306 例患者)单药治疗，XELJANZ 5 mg每天 2次(1044 例患者)和 10 mg每天 2次(1043 例患者)与 DMARDs联用(包括氨甲喋呤)和安慰剂(809 例患者)。所有七项方案包括规定对患者用安慰剂 接受用XELJANZ治疗在 3个月

17、时或 6个月时或患者反应(根据无对照疾病活动度)或通过设计，所以不良事件常不能毫不含糊归属于某种给定治疗。因此以下某些分析包括患者通过设计改变治疗或通过患者反应来自安慰剂至 XELJANZ在安慰剂和 XELJANZ组两者给定时间间隔。安慰剂和 XELJANZ间比较是根据头 3个月的暴露，而 XELJANZ 5 mg每天 2次和 XELJANZ 10 mg每天 2次间的比较是根据头 12个月的暴露。长期安全性人群包括所有参与在一项双盲，对照试验患者(包括早期开发期研究)和然后参与两项长期安全性研究之一。长期安全性研究的设计允许按照临床判断修饰 XELJANZ剂量。这限制关于剂量长期安全性数据的解

18、释。6.1 临床试验经验最常见严重不良反应是严重感染见警告和注意事项(5.1)。在双盲，安慰剂-对照试验的 0至 3个月暴露期间由于任何不良反应终止治疗患者的比例用XELJANZ患者为 4%和安慰剂-治疗患者 3%。总体感染在七项对照试验中，在 0至 3个月暴露期间，在 5 mg每天 2次和 10 mg每天 2次组感染的总频数分别是 20%和 22%，而安慰剂组为 18%。用 XELJANZ最常报道感染是上呼吸道感染，鼻咽炎，和泌尿道感染(分别 4%，3%，和 2%患者)。严重感染在七项对照试验中，在 0至 3个月期间暴露，接受安慰剂报道严重感染 1例患者(0.5 事件每 100患者-年)和接

19、受 XELJANZ 5 mg或 10 mg每天 2次为 11例患者(1.7 事件每 100患者-年)。治疗组间发生率差别(和相应 95%可信区间) 为 1.1(-0.4，2.5)事件每 100患者-年对 5 mg每天 2次和 10 mg每天 2次 XELJANZ组合并减去安慰剂。在七项对照试验中，在 0至 12个月暴露期间，接受 5 mg每天 2次 XELJANZ患者报道严重感染 34例(2.7 事件每 100患者-年)和接受 10 mg每天 2次 XELJANZ报道 33例患者(2.7 事件每 100患者-年)。XELJANZ 剂量间发生率的差别(和相应 95%可信区间)为-0.1(-1.3

20、，1.2)事件每 100患者-年对 10 mg每天 2次 XELJANZ减去 5 mg每天 2次 XELJANZ。最常见严重感染 包括肺炎，蜂窝组织炎，带状疱疹,和泌尿道感染见警告和注意事项(5.1)。结核在七项对照试验中，在 0至 3个月暴露期间，接受安慰剂，5 mg 每天 2次 XELJANZ，或 10 mg每天 2次 XELJANZ患者未报道结核。在七项对照试验，在 0至 12个月暴露期间，接受 5 mg每天 2次 XELJANZ报道结核 0例患者和接受 10 mg每天 2次 XELJANZ被报道 6例患者(0.5 事件每 100患者-年)。XELJANZ 剂量间发生率差别(和相应的 9

21、5%可信区间)为 0.5 (0.1，0.9)事件每 100患者-年对 10 mg每天 2次 XELJANZ减去 5 mg每天 2次 XELJANZ。还报道传播结核病例。结核诊断前中位 XELJANZ暴露为 10个月(范围从 152至 960天)见警告和注意事项(5.1)。机遇性感染(排除结核)在七项对照试验中，在 0至 3个月暴露期间，接受安慰剂，5 mg 每天 2次 XELJANZ，或 10 mg每天 2次 XELJANZ患者中未报道机遇性感染。在七项对照试验中，在 0 to 12个月暴露期间，接受 5 mg每天 2次 XELJANZ报道机遇性感染 4例患者(0.3 事件每 100患者-年)

22、和接受 10 mg每天 2次 XELJANZ 4例患者(0.3 事件每100患者-年)。对 10 mg每天 2次 XELJANZ减去 5 mg每天 2次 XELJANZ。XELJANZ 剂量间发生率差别(和相应的 95%可信区间)为 0(-0.5，0.5)事件每 100患者-年。机遇性感染诊断前中位 XELJANZ暴露为 8个月(范围从 41至 698天) 见警告和注意事项(5.1)。恶性病在七项对照试验中，在 0至 3个月暴露期间，在 0例接受安慰剂患者中报道恶性病排除NMSC而接受或 XELJANZ 5 mg或 10 mg每天 2次报道 2例患者(0.3 事件每 100患者-年)。对 5

23、mg和 10 mg每天 2次 XELJANZ合并组减去安慰剂治疗组间发生率差别(和相应 95%可信区间)为 0.3 (-0.1，0.7)事件每 100患者-年。在七项对照试验中，在 0至 12个月暴露期间，接受 5 mg每天 2次 XELJANZ有 5例患者(0.4事件每 100患者-年)报道恶性病除外 NMSC和接受 10 mg每天 2次 XELJANZ报道 7例患者(0.6 事件每 100患者-年)。对 10 mg每天 2次 XELJANZ减去 5 mg每天 2次 XELJANZ的 XELJANZ剂量间发生率差别(和相应 95%可信区间)为 0.2(-0.4，0.7)事件每 100患者-年

24、。这些恶性病之一是 1例淋巴瘤发生在用 XELJANZ治疗患者 10 mg每天 2次在 0至 12个月阶段。在长期延伸期间观察到最常见恶性病的类型，包括恶性病是肺和乳癌，接着是胃，结肠直肠，肾细胞，前列腺癌，淋巴瘤，和恶性黑色素瘤见警告和注意事项(5.2)。实验室检验淋巴细胞在对照临床试验中，头 3个月暴露期间在 0.04%患者对 5 mg每天 2次和 10 mg每天 2次XELJANZ合并组淋巴细胞计数低于 500细胞/mm3 的患者确证减低。确证淋巴细胞计数低于 500细胞/mm3 伴有治疗的发生率增加和严重感染见警告和注意事项(5.4)。嗜中性在对照临床试验中，确证 5 mg每天 2次和

25、 10 mg每天 2次 XELJANZ合并组在头 3个月暴露期间在 0.07%患者发生 ANC低于 1000细胞/mm3。在任何治疗组未观察到 ANC低于 500 细胞/mm3 确证减低。中性粒细胞减少和严重感染的发生间无明确相互关系。在对照临床试验中见到在长期安全性人群，ANC 确证减低的模式和发生率维持恒定见警告和注意事项(5.4)。肝酶检验用 XELJANZ治疗患者中观察到肝酶大于正常上限的 3倍(3ULN)的确证减低。在经受肝酶升高患者中，调整治疗方案，例如减低同时 DMARD的剂量，中度 XELJANZ，或减低 XELJANZ剂量，导致肝酶减低或正常化。在对照单药治疗试验(0-3 个

26、月)中，观察到安慰剂，和 XELJANZ 5 mg，和 10 mg每天 2次组间 ALT或 AST升高的发生率无差别。在对照基础 DMARD试验(0-3 个月)中，接受安慰剂，5 mg,和 10 mg每天 2次患者 ALT升高大于 3ULN分别观察到 1.0%，1.3%和 1.2%。在这些试验中，接受安慰剂，5 mg,和 10 mg每天 2次患者 AST升高大于 3ULN分别观察到 0.6%，0.5%和 0.4%。用 XELJANZ治疗患者 10 mg每天 2次共约 2.5个月报道 1例药物-诱发肝损伤。患者发生无症状 AST和 ALT升高大于 3ULN和胆红素升高大于 2x ULN，需要住院

27、和肝脏活检。脂质在对照临床试验中，在 1个月暴露时观察到脂质参数(总胆固醇，LDL 胆固醇，HDL 胆固醇，甘油三酸酯)依赖剂量升高和其后保持稳定。在对照临床试验中头 3个月暴露脂质参数变化总结如下： 在 XELJANZ 5 mg每天 2次组平均 LDL胆固醇增加 15%和在 XELJANZ 10 mg每天 2次组19%。 在 XELJANZ 5 mg每天 2次组平均 HDL 胆固醇增加 10%和在 XELJANZ 10 mg每天 2次组12%。 在 XELJANZ-治疗患者平均 LDL/HDL比值基本不变。在一项对照临床试验中，对他汀类治疗反应中 LDL胆固醇升高和 ApoB减低至治疗前水平

28、。在长期安全性人群，脂质参数升高恒定保持在对照临床试验中所见。血清肌酐在对照临床试验中，用 XELJANZ治疗观察到血清肌酐依赖剂量升高。在 12-个月合并安全性分析中血清肌酐平均增加是0.1 mg/dL；但是在长期延伸随暴露时间增加，直至 2%患者由于方案-指定终止标准肌酐超过基线 50%而终止 XELJANZ治疗。不知道观察到血清肌酐升高临床意义。其他不良反应表 4总结了用 5 mg每天 2次或 10 mg每天 2次 XELJANZ患者发生 2%或更多和大于用安慰剂患者观察有或无 DMARD至少 1%的不良反应 。其他不良反应发生在对照和开放延伸研究包括：血液和淋巴系统疾病：贫血代谢和营养

29、疾病：脱水精神疾病：失眠神经系统疾病：感觉异常呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血胃肠道疾病：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心肝胆疾病：肝脂肪变性皮肤和皮下组织疾病：皮疹，红斑，瘙痒肌肉骨骼，结缔组织和骨疾病：肌肉骨骼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀一般疾病和给药部位情况：发热，疲乏，周围水肿7 药物相互作用7.1强 CYP3A4抑制剂当 XELJANZ与细胞色素 P450(CYP)3A4强抑制剂(如，酮康唑)共同给药时 Tofacitinib暴露增加见剂量和给药方法(2.1)和图 3。7.2 中度 CYP3A4和强 CYP2C19抑制剂当 XELJANZ与药物导致 CYP3A4的中度抑制和 CYP2C19的强抑制作用(如，氟康唑)共同给药时，Tofacitinib 暴露增加见剂量和给药方法(2.1)和图 3。