2004年拉米夫定临床应用指导意见.DOC

1、332004 年拉米夫定临床应用指导意见拉米夫定临床应用专家指导小组全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达 3.6 亿，我国占 1.2 亿。慢性感染者中约50%75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,是主要的疾病死亡因素之一。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续 3050 年，并且多在青壮年时期发病。期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期(低复制或无复制期) 或终末肝病期。在免疫清除期，机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，因而是亟需接受治疗的重要时期。抗乙型肝炎病毒治疗是病原治疗，也是最根本的治疗方法，这已达成国

2、际共识。然而由于病毒、宿主、发病机制等诸多尚未阐明的复杂因素，目前已经批准用于临床的抗病毒治疗药物有限，疗效还未能达到令人满意的程度，病人经有效的治疗后尚有一定比例的复发率，治疗失败或复发的病人需要经过一个或多个周期的再治疗。因此，治疗慢性乙型肝炎具有可治性、难治性、复发性和长期性的特征。2003 年更新的慢性乙型肝炎处理亚太共识制订了慢性乙型肝炎的分阶段治疗目标1，指出治疗的基本目标是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。在临床实践中，近期治疗目标是减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和肝功能失代偿、确保持续的血清 HBV DNA 消失和丙氨酸氨基转移酶（ ALT

3、）正常；远期治疗目标是预防病情发作和 ALT 升高及其导致的肝功能失代偿、预防发生肝硬化和（或）肝癌、最终延长生存期。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象，把握恰当的治疗时机，针对病毒不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等；同时争取患者的配合，提高治疗依从性也是不可忽视的因素。目前公认有效的抗 HBV 治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗 HBV 药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程2，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗时代。最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国

4、家和地区先后批准了阿德福韦（adefovir）上市，为治疗慢性乙型肝炎增添了新的希望。随着拉米夫定临床广泛应用，同时也遇到一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药突变等。1999 年以来我国先后制订或更新的拉米夫定临床应用指导意见和拉米夫定临床应用专家共识对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用3，4 。在此基础上，根据国内应用拉米夫定的最新经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南1，5 ，6 ，结合国内外最新文献对 2003 年拉米夫定临床应用专家共识进行更新，为我国临床医生提供进一步的参考。1. 使用方法：建议由有

5、临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。拉米夫定的使用方法为每日 1 次，每次 100mg 口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。2. 已经批准的治疗对象：目前公认有病毒活跃复制和炎症活动的慢性乙型肝炎具有抗病毒治疗指征。2003 年我国 SFDA 批准的拉米夫定治疗对象是伴有 ALT 升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。抗病毒疗效受多种因素影响，其中机体34免疫状态是重要因素之一，ALT 水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，基线 ALT 水平较高者抗病毒疗效更好。基线 ALT 水平一般以近

6、 1 个月内检测的最高水平为准，但应排除药物等因素影响。对有活跃病毒复制病人应根据 ALT 水平动态变化来确定治疗时机：（1）ALT2正常值高限 (ULN)，并持续增高至少 1 个月，或 6 个月以内反复增高，建议实施治疗；（2）ALT 持续正常，建议暂不实施治疗，但应每隔 36 个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；（3）ALT 水平在 12ULN 之间，建议根据病人具体情况(如肝活检结果等 )，在权衡和告知利益风险、了解病人依从性的前提下，决定是否实施治疗。无论是否实施治疗均应密切监测和随访。如有可能，建议行肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期，为是否实施治疗

7、提供更为科学的依据。3. 建议治疗对象：近年来根据符合循证医学的临床试验报道，对于确诊为慢性乙型肝炎以外的其他 HBV 相关慢性肝病，应用拉米夫定治疗也取得了肯定的效果。在符合医学伦理的基础上和考虑到病人的利益和风险的前提下，建议由有丰富临床实践经验的高年资专科医生或在其会诊指导下慎重使用，并应在实施治疗前充分权衡利益风险、实行病情告知制度、征得病人知情同意、争取病人配合治疗和良好依从性的承诺、加强治疗中和停药后的监测和随访。同时应在临床实践中不断总结，取得共识。 （1）接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人：非活动性慢性 HBV 感染者( 非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态者) 或慢性乙型

8、肝炎病人因合并有恶性肿瘤接受化疗、因并发自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制剂治疗，可导致 HBV 再激活或乙型肝炎复发甚至病情加重。病人常在接受化疗 23 个疗程后出现 HBV DNA 水平升高，继而出现肝功能异常。新加坡一项研究报道，45 例病人中 16 例（预防组）在化疗前开始拉米夫定治疗；29 例（对照组）开始化疗时不用拉米夫定，若病人出现乙型肝炎复发，再用拉米夫定治疗。结果显示预防组无 1 例乙型肝炎复发，对照组则有 9 例（31%）复发，其中 6 例病人死亡7 。提示拉米夫定对免疫抑制患者减少乙型肝炎复发和延长生存期具有一定的预防和治疗作用。较早应用，特别是预防性应用疗效更好。最

9、近更新的美国肝病学会慢性乙型肝炎临床实践指南中，对于 HBV 携带者在开始接受肿瘤化疗或有限疗程的免疫抑制剂治疗时推荐预防性应用拉米夫定抗病毒治疗，疗程维持到完成化疗或免疫抑制治疗后 6 个月。因此，建议对非活动性慢性 HBV 感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗后出现病情发作(HBV DNA105 拷贝/ml，ALT 增高2ULN)时实施拉米夫定治疗。对于预防性用药的确切疗效及其利益和风险，尚需进一步评估。由于不同病人并发疾病不同、接受化疗或免疫抑制剂治疗的药物不同、导致肝炎发作的机率不同，因此实施拉米夫定治疗与否、预防性应用或治疗性应用、疗程长短等均应视具体情况，因人而异。

10、（2）肝硬化病人：慢性乙型肝炎持续进展可伴有肝硬化，根据肝功能状态可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。如病毒活跃复制，可加速病情进一步发展，肝脏炎症坏死加重、甚至发生重型肝炎；纤维增生和肝硬化进展，发生功能失代偿；并发肝癌。因此，及时的抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的重要手段。研究证明，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎不仅可减轻肝脏炎症坏死，同时可减轻肝纤维化。最近的一项研究结果显示，对于有明显肝纤维化或肝硬化病人经拉米夫定治疗后（中位数时间 32.4 个月）出现病情进展（达到临床终点）者 8%，明显低于安慰剂对照组（18%） ，且 Child-Pugh 积分6 的病人治疗效果较好；拉米夫定组发生肝

11、癌4%，也低于对照组（7%）8。提示拉米夫定治疗可延缓肝硬化病情进展和减少肝癌发生。因此，在对有活跃病毒复制和炎症活动的代偿性肝硬化病人实施综合治疗时，建议将拉米35夫定抗病毒治疗作为重要治疗方法之一，而且应当重视早期治疗，特别是在早期肝硬化阶段和出现失代偿倾向时及时阻止疾病进展。失代偿性肝硬化属晚期肝病，并发症多、治疗困难、预后差，有报道 5 年生存率仅 14%，其中有病毒活跃复制的病人易发生肝功能衰竭，病死率更高。因此，根本的治疗当属肝移植。但已有多项研究证明，拉米夫定抗病毒治疗可以延缓病情进展，改善肝功能，纠正失代偿，提高生存率；甚至部分病人可以暂不需进行肝移植。因此实施以抗病毒治疗为主

12、的内科综合治疗仍然不可忽视。失代偿性肝病的疗效影响因素众多，包括肝脏功能和结构损害的程度、治疗时机的把握、疗程的长短、出现耐药的早晚、病人的配合程度等。特别要强调的是，拉米夫定治疗并不能全面逆转病人原有的肝脏病理改变，长期治疗过程中可能发生病毒耐药突变而导致疗效下降，病情复发甚至加重。因此在有条件情况下对失代偿性肝硬化病人应考虑肝移植。由于终止拉米夫定治疗可能导致病情进展，因此对于肝功能失代偿或肝硬化病人不宜随意停用拉米夫定。拉米夫定治疗同时要实施护肝、对症等综合治疗；要加强定期监测和随访，以便及时处理可能出现的病情变化；要加强病人教育，争取良好配合；避免使用不必要或疗效不明的药物。（3）拟接

13、受肝移植和肝移植后病人：为了防止肝移植后乙型肝炎复发，对于拟接受肝移植治疗的乙型肝炎病人，肝移植术前应给予 13 个月的拉米夫定治疗，术中无肝期和术后应联合使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG） 。肝移植术后仍应继续长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。研究表明，已出现拉米夫定耐药的乙型肝炎病人接受肝移植后复发率升高，在术前使用阿德福韦，且术中和术后联合使用 HBIG 可减少复发。因此对这类病人是否或何时实施肝移植应根据患者具体情况慎重权衡利益风险9。 （4）儿童慢性乙型肝炎病人：拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的经验有限，尚无治疗后长期随访的报道。一项国际多中心的安慰剂双盲对照临床试验中10

14、，用拉米夫定溶液（ 3mgkg-1d-1，最大剂量 100mg/d）治疗 287 例 217 岁、ALT1.3ULN 的儿童慢性乙型肝炎，疗程52 周，乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）血清转换率为 25%，明显高于对照组（15%） ；治疗前ALT2.0ULN 的患者 HBeAg 血清转换率更高（35%比 15%） ；治疗组和对照组的不良反应及发生率相似。相关研究也提示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎与成人相似，是安全、有效的11，12。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎已经美国 FDA 批准，欧洲乙型肝炎共识和亚太共识也认可拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。最近我国进行的 2200 例拉米夫定IV 期临床试

15、验中，入选的 105 例 1216 岁病人治疗结果显示疗效和安全性与成年病人相似13。因此对有抗病毒治疗指征的12 岁（体重35kg）的患儿可实施拉米夫定治疗。由于国内对 12 岁以下儿童慢性乙型肝炎的拉米夫定临床研究尚未系统进行，疗效和安全性有待确定，且拉米夫定口服溶液尚未批准在国内上市，故暂不推荐对 12 岁以下病人实施拉米夫定治疗。4. 疗效评价；（1）疗效评价指标及方法：生物化学指标：ALT，如伴有总胆红素等生物化学指标异常者可进行相应指标的评价。病毒核酸指标：HBV DNA。病毒血清学指标：HBsAg、抗-HBs 、 HBeAg 和抗-HBe、抗-HBc 。组织学指标。 （2）疗效评

16、价标准：生物化学应答：完全应答指 2 次监测 ALT 均复常（间隔 1 个月） ；无应答指 ALT未复常。值得注意的是评价生物化学应答时应排除其他药物或疾病的影响。病毒核酸应答：完全应答按所采用的 HBV DNA 检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认检测方法或敏感性相当的检测方法检测 HBV DNA 载量5%定义为发生了耐药突变，国内尚未制定相应标准。由于 YMDD 突变株的载量不同或 YMDD 突变株在共生病毒中所占比例不同产生的对 YMDD 突变的界定差异，必然影响到 YMDD 突变发生后对治疗应答39的判断。因此，对耐药突变的诊断，包括有无突变、突变

17、株量的多少、所占比例的大小等，是当前核苷类似物治疗中迫切需要解决的问题。10. 联合治疗：联合抗病毒治疗是当前研究的热点之一，其目标是提高持续应答率和预防或减少耐药突变。当前研究最多的联合用药方案是拉米夫定联合干扰素、拉米夫定联合其他核苷类似物。目前国际上并无推荐临床使用的联合治疗方案，需进一步深入研究。一个联合治疗方案是否可行，不仅取决于疗效和安全性，还应根据药品费用高低、药物不良反应大小、有无药物相互作用、是否使用方便、患者依从性如何等诸多因素进行综合评价。最近，EASL 提出了在联合治疗中理想的用药 3 条标准24，即口服吸收好、有良好安全性、有限的疗程，并指出目前最能满足这些标准的药物就是核苷类似物。关于联合治疗应当强调有组织地遵照 GCP 的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价，为推荐临床实施提供依据。参考文献 略。拉米夫定临床应用专家组（按姓氏笔划为序）马亦林、万谟彬、王豪、王耀宗、王宇明、牛俊奇、邬祥惠、成军、刘克洲、任喜民、许家璋、乔光彦、陆志檬、陆玮伦、巫善明、张定凤、张玲霞、张树林、周霞秋、侯金林、姚光弼、姚集鲁、贾继东、徐道振、翁心华、斯崇文