年产1亿片舍利平片的生产工艺设计正文.doc

1、齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 1 摘要 利血平片通过耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和 5-羟色胺 达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用。 此文设计介绍了利血平片的产品信息、工艺流程及工艺流程图、生产过程、物料衡算、车间设备平面图和主要设备图的绘制以及毕业设计说明书的编撰等。叙述了该药的特性，并进行了物料衡算，根据数据选择设备型号。进行了能量衡算，根据设备的型号进行车间设备的布置，最后介绍了安全生产、环保 与三废处理。 关键词： 利血平 工艺流程 工艺设计 安全生产 ABSTRACT Reserpine through the ad

2、renaline depletion surrounding the sympathetic nerve endings, heart, brain and other tissues of catecholamine and serotonin slow to fight high blood pressure, heart rate and to inhibit the action of the central nervous system. This design introduced the reserpine piece of product information, the pr

3、ocess flow and process flow diagram, the production process, material balance, workshop equipment plan and main equipment of drawing and the compilation of graduation design specification. Describes the characteristics of the drug, and has carried on the material balance, according to the data selec

4、tion device models. The energy balance, according to the type of equipment workshop equipment layout, finally introduced the production safety, environmental protection and three wastes treatment. Keywords: Reserpine Process Process design Production safety 齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 2 第一章 概述 1.1 产品

5、 介绍 1.1.1 名称 1） 化学名 ： 利血平 2） 英文名 ： Reserpine Tablets 3） 汉语拼音 ： LIXUEPINGPIAN 4) 其他名称 : 锐宿平；尼寿平；血安平；蛇根碱 1.1.2 化学结构 1） 结构式 ： 2） 分子式 ： C33H40N2O9 3） 分子 量： 608.68 1.1.3 理化性质 长棱柱状结晶 (稀丙酮 ),熔点 264,。微溶于水 ,易溶于氯仿 (1g/16ml),二氯甲烷和冰醋酸 ,溶于苯和醋酸乙酯 ,略溶于丙酮、甲醇、 乙醇 和乙醚。 齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 3 1.2 质量标准 1.2.1 鉴别方法

6、 1）取本品约 1mg，加 0.1%钼酸钠的硫酸溶液 0.3ml，即显黄色，约 5min 转变为蓝色 2）取本品约 1mg，加新制的香草醛试液 0.2ml，约 2min 后显玫瑰红色。 3）取本品约 0.5mg，加对二甲氨基苯甲醛 5mg，冰醋酸 0.2ml 与硫酸 0.2ml，混匀，即显绿色；再加 冰醋酸 1ml，转变为红色。 4） 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱图 195 图）一致。 1.2.2 检查 1）氧化产物 取本品，至于紫外灯（ 365nm）下检视，不得显明显的荧光。 2）干燥失重 取本品，在 60减压干燥至恒重，减失重量不得超过 0.5%。 3）炽灼残渣 不得超过 0.

7、15%。 1.2.3 含量测定 避光操作，取本品约 20mg，精密称定，置于 100ml 量瓶中，加三氯甲烷 4ml使溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取 5ml，置 50ml 量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀， 作为供试品溶液；另取利血平对照品适量，精密称定，按供试品溶液的制备方法制成每 1ml约 20g 的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各 5ml，分别置于 10ml 量瓶中，各加硫酸滴定液（ 0.25ml/L） 1.0ml 与新制的 0.3%亚硝酸钠溶液 1.0ml，摇匀，置 55水浴中加热 30min，冷却，各加新制的 5%氨基磺酸胺溶液 0.5ml，用无水

8、乙醇稀释至刻度，摇匀；另取供试品溶液与对照品溶液各 5ml，除不加 0.3%亚硝酸钠溶液外，别的同一方法处理后作为各自相应的空白，照紫外 -可见分光光度法，在 390nm的波长处测定吸光度，计算，即得。 1.3 药理 作用 1） 药理作用 利血平降压作用温和、缓慢而持久，静注 1小时后才出现明显降压作用，肌注 4 小时后作用达高峰，口服 1周后才出现降压作用， 2-3周达峰效应。利血平引起心率减慢、瞳孔缩小、鼻粘膜血管扩张，出现鼻塞副反应。通过兴奋迷走神经而促进胃肠分泌和蠕动，因而可出现稀便和胃肠副反应。利血平有中枢抑制作用，大剂量可引起抑郁症和其他神经症状，患者口服 0.5mg 以下其降压效

9、力有量-效关系。超过此剂量不仅降压作用不加强，相反副反应加重而减弱其降压效果。齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 4 本品每日剂量不能超过 0.5mg，一般为 0.1-0.25mg，且常与其他降压药联合应用，以加强疗效和减少不良反应。利血平的降压作用机制是通过下列作用环节最终使交感神经末梢的神经递质（ NE)耗竭排空：减少 NE 的合成：利血平与交感神经末梢的囊膜有很高的亲和力，它能抑制多巴胺进入囊胞，从而减少 NE 的合成；抑制 NE的再摄取：神经末梢释放的 NE，大部分再进入胞浆，由囊胞再摄取，利血平抑制 NE 再摄取，使囊胞中 NE的贮存减少；促进 NE 排出囊胞， N

10、E 排出后由单胺氧化酶破坏。总之，利血平对神经递质 NE 的合成、贮存和释放均有影响，使交感神经末 梢的递质耗竭，引起神经末梢突触的传递功能障碍，交感张力降低，血管扩张，血压下降。停药后需新的囊胞形成才能恢复交感神经末梢的传递功能，因而本药作用出现缓慢且维持时间长。另外，利血平透过血脑屏障，引起脑组织释放 NE、 5-HT 和多巴胺，产生镇静和安定作用。 NE 激活血管运动中枢的 2受体，使交感传出冲动减少，也是降压作用机制之一。 2）毒理研究 致畸试验 利血平可通过豚鼠的胎盘屏障并消耗胎鼠儿茶酚胺贮存。两项小型实验显示，大鼠口服利血平 0.25mg/kg（相当于临床最大剂量的 35 倍）不影

11、响生育；生殖研究显示，大鼠怀 孕早期肌肉注射或腹腔给予利血平 1-2mg/kg（相当于临床最大剂量的 125-250 倍）有致畸作用，产生各种胎儿异常如无眼畸形、无中轴骨骼、肾盂积水等。在兔子妊娠早期或晚期给予利血平 0.04mg/kg（ 10倍于临床最大剂量）即可中止妊娠。 致癌实验 对啮齿动物的实验显示利血平是一种动物致癌物质。将利血平以5-10ppm 的浓度（ 100-300 倍于临床常用剂量）放在食物中喂养动物，为期两年，导致雌性小鼠乳房纤维腺瘤、雄性小鼠精囊恶性肿瘤、雄性大鼠肾上腺髓质恶性肿瘤的发生率增加。乳腺肿瘤可能与利血平引起泌乳刺激素 水平升高有关，因为其它数种有促泌乳刺激素作

12、用的药物均涉及啮齿动物乳腺 肿瘤发生 率增加。 1.4 临床用途 病例讨论突发意识丧失抽搐原因待查此病例的心律失常应诊断为药源性心律失常利血平有致心动过缓的作用该患者的窦房结心率为 100 次但是传下去了多少 60 次分因为这个病人如果是心肌缺血的原因安庆市欧亚男科研究。女 76岁高血压 40 余年一般收缩压舒张压 6070 心率 4050 晚间及你的血压主要是收缩压偏高建议调整用药北京号这种药现在在南京市中医院黄燕已回复至 2009 年 1齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 5 月和 2 月两次在感冒期间突然血压、心率 100 次以上口服复方 利血平、含服硝苯地平、速效救心

13、丸 1-2 小时症状缓解过 2-3天恢复正常 5-7 月份发作 4 怎样合理联合应用降压药治疗高血压病 ?2 减少不良反应的配伍肼屈嗪与普萘洛尔、利血平合用可抵消肼屈嗪的加快心率作用也可抵消普萘洛尔和利血平减慢心率作用长压定与普萘洛尔、利血平合用结果 RERE 病例讨论突发意识丧失抽搐原因待查此病例的心律失常应诊断为药源性心律失常利血平有致心动过缓的作用该患者的窦房结心率为 100 次但是传下去了多少 60次分因为这个病人如果是心肌缺血的原因 第二章 生产工艺 2.1 处方 2.1.1 处方 规格： 25mg 表 2-1 硝苯地平缓释片 处方 原辅料 每 1000 片 用量 利血平 25.0

14、g 糊精 60.0 g 羟丙甲纤维素 10.0 g 硬脂酸镁 3.85 g 本品规格为 25mg/片 2.1.2 处方 分析 利血平 ： 为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。 糊精：本品为白色或者淡黄色粉末、微有异臭，缓慢溶于冷水，极易溶于沸水，不溶于乙醇。含水 5%，具有较强的聚集、结块趋势，常与蔗糖粉、淀粉配合使用。一般用作稀释剂，用于片剂的辅料。 羟 丙甲纤维素：简称 HPMC，本品为无臭、无味、白色或乳白色纤维状或颗粒6 状粉末，溶于冷水，不溶于热水和乙醇，但在水和乙醇的混合液中溶解。一般用齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕

15、业设计（论文） 6 作润湿剂和粘合剂，用于片剂的辅料。 硬脂酸镁：为优良的润滑剂。白色粉末，水不溶性，触摸有细腻感，松密度小（ 0.159g/cm3），比表面积大，用量一般为 0.1% 1%。 不溶于水、醇、醚、微溶于热醇及苯；性质稳定；不自身聚合，对固态的附着性比滑石粉强，与颗粒混合后分布均匀而不易分离（比滑石粉强）。一般用于润滑剂，具有疏水性、可延迟固体药物的溶出率。 2.2 精取过程 取原料用适量的 95乙醇和冰乙酸水浴溶解，冷至室温后加入适量硅藻土，搅拌均匀静置，抽滤，得到的清液用苯萃取 4次，收集苯萃取层用氢氧化钠溶液洗涤至 pH值 6 7，回收苯至尽，残渣加入甲醇后加热溶解，冷至室

16、温后滴加硝酸至 pH值 3 4，放置结晶，抽滤，得到利血平硝酸盐晶体，于 60真空干燥，在装有利血平硝酸盐的烧瓶中加入适量的丙酮、氨水和活性炭，回流 30 min，热滤，滤液回收溶剂至浑浊，冷却结晶得到利血平粗品，用苯使之溶解，上硅胶 GF一柱，用苯丙酮 (3： 2)洗脱，回收溶剂，于 60C真空干燥即得利血平精品。 2.3 工艺流程 1）利血平片的生产工艺流程见下图： 齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 7 图 2-1 工艺流程 2） 配料工序 1检查各种称量衡器应符合要求。 2核对粉碎工序送来的已粉碎、过筛的原辅料名称、代号、批号与本批生产指令是否一致。 3配料人员根据生

17、产指令分别对物料称量，以每锅制粒所需原辅料为称量数。称量后的物料分别装入洁净容器内，容器内外贴标签，标注原料名称、代号、批号、重量及用于生产的产品名称、批号、规格、日期、操作人和复核人签名。为 避免差错，物料称量必须由一人操作，另一人复核。 4制剂的规格是处方中药理活性原料的标示量。 5称量剩余的物料交中转站。剩余物料的桶外贴标签，标注物料名称、代号、批号、数量、日期、称量人等。 原辅料过筛称量配料混合制粒干燥整粒总混压片隔离层糖衣瓶装包装入库内包装材料包衣液润滑剂崩解剂粘合剂包装材料D级洁净区齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 8 6制剂的配料、投料是关键的生产工序，必须保

18、证所配的物料准确，称量准确。 7将称量后的物料送到中转站或直接转入制粒工序。 8填写配料记录 14。 3） 制粒工序 制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。几乎所有的固体制剂过程都离不开制粒过程。制粒操作使颗粒具有某种相应的目的性，以保证产品质量和生产的顺利进行。制粒的目的： （ 1）改善流动性； （ 2） 防止各成分的离析； （ 3） 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附； （ 4）调整堆密度，改善溶解性能； （ 5） 改善片剂生产中的均匀传递； （ 6） 便于服用，携带方便，提高商品价值等。 湿法制粒是国内片剂制备中采用最广的制粒方法。目前国内湿法制粒主要

19、采用挤压过筛制粒、湿法混合制粒和流化制粒三种方法。 4） 干燥工 序 干燥时利用热能使物料中的湿分气化，并利用气流或真空带走气化了的十湿分，从而获得干燥产品的操作。干燥的方法多种多样，按操作方式分为间歇式、连续式。按操作压力分为常压式和真空式。按加热方式分为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。 除流化制粒所得颗粒已被干燥，其他方法制的的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥。 5） 混合工序 混合主要采用三维混合机及 V 形混合机或其他形式的混合机，三维混合机以体积小、混合效力高，操作清洁方便等优点而逐步广泛应用。 1外拌辅料按工艺指令称取，与颗 粒一起交叉倒入料斗混合机中按规定时间混合。 2

20、取样测水分，应在控制范围内。 3将混合后的颗粒放入洁净容器内，称重后，贴上标签，标注产品名称、代号、批号、重量、日期、操作人等。 4颗粒取样检测含量，应在控制范围内。 5将颗粒送入中间站。 6填写操作记录和工艺参数。 7计算公式及指标 14。 6） 压片工序 1检查称量天平应符合要求。 2检查压片机冲模英应与生产指令一致。检查颗粒名称、批号。 3调节片重调节轮和压力调节轮到预定量。 齐鲁工业大学 2014 届本科毕业生毕业设计（论文） 9 4取颗粒按工艺要求试压片，调好压力、片 重、片厚，检查外观、片重、片厚、硬度、崩解时限，合格后方可正式开始压片。 5取样检测外观、重量差异、含量、溶出度等，

21、合格的片剂装入洁净容器内，称量后贴上标签。然后送中间站。 6填写操作记录 14。 7） 包衣工序 片剂包衣的目的为 ： 控制药物在胃肠道的释放部位 ， 如肠溶衣片 ， 避免了胃酸、胃酶对药物的破坏 ； 控制药物在胃肠道中的释放速率 ， 达到缓释、控释、长效的目的 ； 掩盖苦味或不良气味 ； 防潮、避光 , 隔离空气以增加药物的稳定性 ； 防止药物的配伍变化 ； 改善片剂的外观。 包衣可以包糖衣和薄膜衣。糖衣可分为隔离层、粉衣层、糖衣层、着色糖衣层和打光。薄膜衣是指在片心之外包一层比较稳定的包衣材料。 8） 包装工序 (1)产品的内包装 片接内包装主要有塑料瓶、铝塑、双铝三种包装。包 装设备也多

22、种多样，片子的计数多为电子计数机，塑料瓶采用铝膜封口。包装从理瓶、计数、塞纸、拧盖、贴签等工序。 (2)产品的外包装 1外包装小盒、中盒、合格证均需按指定位置打印批号、有效期和生产日期。 2设定外包装规格。 3外包装 质检员随机取样进行产品检测。 9） 成品暂存 将已包装好的成品暂存于成品仓的待检区，挂上待检标志。 10） 入仓 成品检验合格且批生产记录审核无误后，可入仓。 表 2-2 主要操作间 房间名称 洁净级别 温湿度要求 原辅料暂存间 D 级 室内温度： 18 26；相对湿度： 4565 粉筛间 D 级 室内温度： 18 26；相对湿度： 4565 称量间 D 级 室内温度： 18 26；相对湿度： 4565 打浆间 D 级 - 制粒间 D 级 室内温度： 18 26；相对湿度： 4565