用好PK改善PD2017 PPT课件.pptx

1、河南省人民医院呼吸与危重症科赵丽敏,用好药代动力学（PK） 改善临床药效学（PD）,病例分享,患者：赵某，男，66岁主诉：以“冠脉搭桥术后20天，发热伴脓痰12天”为主诉入院,病例摘要,现病史：20天前患者因“冠心病、不稳定性心绞痛”于某医院行“冠状动脉旁路移植术”，术后第8天患者即出现发热，体温最高达38.5左右，并咳出大量黄白色脓痰即转至ICU。因术后持续大量脓痰，于6天前行气管切开术，并呼吸机辅助呼吸，先后给予“万古霉素”、“头孢哌酮/舒巴坦”等应用，效果欠佳。遂急诊来我院就医后即收入院。,既往史：高血压10余年查体： T 38.4，P 120 次/分，R 32次 /分，BP 165/8

2、5 mmHg 神志清，精神差，口腔可见粘膜白斑。颈部正中可见气管套管。双肺呼吸音粗，可闻及较多湿啰音。 心率120 次/分，律齐，无病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢轻度指凹性水肿。,入院诊断,1、肺部感染2、冠心病、心力衰竭、冠脉搭桥术后3、气管切开术后4、高血压病3级 极高危组5、心包积液,治疗经过,保持呼吸道通畅，呼吸机辅助呼吸抗感染治疗: 比阿培南 300mg ，q6h，ivgtt + 氟康唑 400mg ，qd，ivgtt对症及支持治疗积极完善相关辅助检查,血常规：WBC 14.5109/L N 85.5 L 11.9 Hb 103g/L PLT 123109/

3、L血气分析：PaO2 80mmHg、PaCO2 65 mmHg、 SaO2 95%、 PH 7.41 （FiO2：35%）心电图： 窦性心动过速，心率126 次/分 ST-T段轻度改变血沉：65mm/hCRP：86mg/LPCT：16ng/mL痰培养（3次）：阴性G实验：阴性,实验室及辅助检查,入院时 胸部CT片,体温(),比阿培南治疗期间(5月12日-5月22日),2天，体温逐渐下降咳嗽，咳痰减轻。双肺湿啰音减少,疗效观察,给予比阿培南300mg ，q6h，ivgtt+氟康唑 400mg ，qd，ivgtt,5.12 5.14 5.16 5.18 5.20 5.22,5天，无发热，轻微咳嗽，

4、咳痰。双肺可闻及少量湿啰音,7天，无发热，无咳嗽，咳痰。两肺未闻及湿啰音，撤机拔管,连续使用11天， 复查血像等正常，患者痊愈出院,5月19日,辅助检查,5月12日,5月19日,5月12日,辅助检查,5月19日,5月12日,辅助检查,5月19日,5月12日,辅助检查,5月19日,5月12日,辅助检查,5月19日,辅助检查,5月12日,血培养结果,冠脉搭桥术后并血流感染、肺部感染患者，血培养发现产ESBL大肠埃希氏菌感染治疗时机：把握时机，早期经验使用比阿培南(300mg ，q6h) 抗感染治疗，临床疗效好在老年患者中，安全性好营养支持、呼吸支持技术等综合治疗同样重要,诊治小结,在全球范围内，“

5、ESKAPE”耐药已成为导致患者死亡的重要原因,耐青霉素金黄色葡萄球菌趋势,PK/PD理念的提出：耐药问题日益严重，新药开发日益困难WHO明确提出“今日不行动，明日无药可用”,如何看待抗菌药物的超说明书用法,细菌耐药性的快速发展是全世界面临的严重问题，已引起了多个国家政府部门的重视，有可能成为2016年在中国召开的G20国家领导人会议的议题之一。研发新的有效药物是解决这一问题必要选择之一，但因抗感染新药的研发难度越来越大，成本越来越昂贵，致使许多厂家望而却步，导致新药诞生速度远远落后于耐药的发展。如何发挥好现有抗感染药物的作用与潜力，同样是解决上述问题不可缺少的有效手段。根据药物的药效学和药代

6、动力学(PK/PD)特性，科学地改变常规给药方法和必要的超说明书应用是目前可行方法之一。,内 容,PK/PD的概述以PK/PD为导向的个体化治疗临床实践-比阿培南的合理应用,25,药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期 )V(分布容积)CL(清除率),药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度),PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90,抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映

7、抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一,药代动力学与药效动力学(PK/PD),抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数,AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度,评估抗菌药PK/PD的重要参数,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75,MPC(mutant preventionconcentration),通常是MIC的4-8倍在清除病原菌的同时防止耐药的发生,MPC,MIC,防止第一步耐药突变菌株

8、选择性增殖所需的最低抗菌浓度,内 容,PK/PD的概述以PK/PD为导向的个体化治疗临床实践-比阿培南的合理应用,正确的剂量：以PK/PD为导向的个体化治疗,病原体的敏感性可达到最佳杀菌效果的PK/PD相关指标（TMIC、Cmax/MIC，AUC/MIC）负荷剂量药物的表观分布容积（Vd）维持剂量和给药间隔药物的清除率（CL）,Roberts et al.Lancet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-509,脓毒症时药物Vd,Roberts JA,Abdul-Aziz MH, et al. Lancet Infect Dis.2014 Jun;14(6):498-5

9、09.,亲水性抗生素Vd大幅增加：负荷剂量需要上调,严重脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,根据PK/PD优化给药方案,碳青霉烯治疗HAP及VAP给药方案碳青霉烯治疗血流感染给药方案碳青霉烯治疗腹膜炎给药方案,碳青霉烯治疗重症院内肺炎的PK/PD评估,

10、Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,根据药代学和药效学原理碳青霉烯连续与间断静脉滴注在重症感染的一项随机对照实验,研究简介,研究目的：通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK/PD特点研究方法：患者给药方案：20例患者随机接受碳青霉烯间断给药(1g q8h，给药40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给药3天血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，检测药物在患

11、者体内的药代动力学参数药效学分析：采用Monte Carlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,碳青霉烯连续给药可获得更高的平均血药浓度,碳青霉烯浓度(mg/L),给药后时间(h),连续给药组(n=10)间断给药组(n=10),给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.653.54mg/L，所有患者的平均血药浓度均2mg/L,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007

12、;51(9):33043310,导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1),碳青霉烯间断给药(1g q8h)或连续给药(首剂1g ，之后2g/24h)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性当病原体的MIC值较高时，碳青霉烯连续给药可能获得更好的抗菌活性,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,研究结论,碳青霉烯治疗VAP的PK/PD评估

13、,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,碳青霉烯在呼吸机相关肺炎患者2h或0.5 h持续输液的药效学对比,研究方法,研究目的：对比碳青霉烯2h或0.5h输注在VAP患者体内的TMIC时间研究方法：入选年龄18岁的VAP患者，患者均接受三种不同碳青霉烯给药方案：0.5g 0.5h输注 q6h 给药24h； 0.5g 2h输注 q6h 给药24h； 1g 2h输注 q6h 给药24h评估参数：评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(Cmin)、清除半衰期(T1

14、/2)、清除速率常数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CLToT)、分布容积(V)、 血药浓度4倍MIC的时间(T4MIC),Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,延长碳青霉烯输注时间可获得较高的平均血药浓度,给药1h后，碳青霉烯1g 2h输注具有较高的平均血药浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),碳青霉烯0.5g 0.5h输注,碳青霉烯1g 2h输注,碳青霉烯0.5g 2h输注,Jaruratanasirikul S et al. Journ

15、al of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,延长碳青霉烯输注时间显著延长%TMIC时间,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，碳青霉烯1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,%T4MIC,* #,* #,* #,*,*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注 # PMIC的时间更长当MIC=4mg/L时，碳青霉烯1g 2h输注T4 MIC的时间仍高于给药间期的60%研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用碳青霉烯1g q6h 给药2h的给药方案,研究结论,碳青霉烯治疗血流感染的PK/P

16、D评估,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,抗生素药效学模拟经验性治疗院内血液感染：来自OPTAMA的数据,研究简介,研究目的：通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的初始MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，随后根据2002年SENTRY监测项目报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权MIC值病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、

17、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌药效学评估：评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或2g q8h，头孢吡肟1g或2g q12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美罗培南1g q8h及亚胺培南500mg q6h或1g q8h不同%TMIC值的目标达成率；及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星400mg q8h或q12h不同AUC/MIC值的目标达成率设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦TMIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南TMIC时间达40% ，环丙沙星AUC/MIC比值达125时具有杀菌效应,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,

18、碳青霉烯不同给药方案获得40%TMIC目标达成率均90%,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),碳青霉烯500mg q6h或1g q8h治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感染的起始经验性治疗方案,Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042,研究结论,Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,碳青霉烯治疗腹膜炎的PK/PD评估

19、,以-内酰胺抗生素药效学模型经验性治疗继发性腹膜炎 来自OPTAMA的数据,研究简介,研究目的：通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗菌活性药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的MIC值来自2003年的MYSTIC监测项目，病原体包括：大肠埃希菌(33%)、链球菌属(32%)、克雷伯菌属(9.8%)、肠杆菌属(8.5%)、葡萄球菌属(7.8%)、变形杆菌属(4.8%)、铜绿假单胞菌(3.7%)药效学评估：评估哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美罗培南500mg q6h 或1g q8h及亚胺

20、培南500mg q6h或1g q8h不同%TMIC值的目标达成率设定哌拉西林/他唑巴坦TMIC时间达50%，美罗培南、亚胺培南TMIC时间达40% 时具有杀菌效应,Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,碳青霉烯不同给药方案获得40%TMIC目标达成率均90%,Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,碳青霉烯500mg q6h或1g q8h治疗继发性腹膜炎均可获得较好的抗菌活性，可作为继发性腹膜炎的起始经验性治疗方案,Kotapati S et al.

21、 SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304,研究结论,内 容,PK/PD的概述以PK/PD为导向的个体化治疗临床实践-比阿培南的合理应用,1位甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。,三水化合物,比阿培南的结构式与PK/PD,独特的结构带来的特点,1位甲基1 ：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子1 ：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性

22、 更高三水化合物：对内酰胺酶更稳定,【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）,PK 比阿培南靶组织穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324331,试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,PK胰腺炎（动物）血浆和胰腺中的药物Cmax，AUC高于亚胺培南,Pancreas 2008;36:125132,PK良好的脑脊液移行性,日本化学疗法杂志，1994，47-7，869872,葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后几种-内

23、酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明显高于美罗培南,中枢安全性高,PTZ（戊四氮）诱导的小鼠惊厥阈值模型研究,Ivana P. , Toxicol.Lett,76(1995)239243,比阿培南美罗培南亚胺培南,来自2008-2009协和医院等5所教学医院分离出细菌体外活性比较,PD-耐药性比较,徐英春，中国感染与化疗杂志，2010:468-471,耐药率,%,PD促使中性粒细胞吞噬铜绿作用更强,Ref：新鮮分離緑膿菌薬剤感受性生体防御因子相互作用 日本化学療法学会雑誌2004；VOL.52 NO.1,发光指数,亚胺、帕尼、美罗、比阿培南对人体中性粒细胞对铜绿

24、假单胞菌MSC399的吞噬作用影响比较，比阿培南显示更强的促进作用，与帕尼、美罗培南比较有显著差异。,The Japanese Journal of Antibiotics,June,2008,115121 Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版),比阿培南临床研究,根据PK/PD研究，推荐以下用量,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟；对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的老年患者无需调整剂量 ； 根据PK/PD研究，推荐以下用量：中度感染：300mg，bid

25、重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等： 300mg，q8h/q6h; 600mg，bid 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染： 300mg q6h,Chemotherapy 2008;54:386394,J Infect Chemother (2007) 13:332340,总 结,抗生素的使用是门艺术：原则+灵活（个体化）PK/PD指导下的个体化治疗，目前存在问题，应注意：未分清所用抗菌药是属于浓度依赖性还是时间依赖性将浓度依赖性抗菌药分次给药用药剂量不足，特别是在重症感染时将时间依赖性抗菌药一次给药不能充分利用抗菌药的PK/PD原理治疗耐药菌感染：如延长输注 时间，持续静脉滴注等超说明书使用缺少临床依据（有共识、未引用）给药途径变化缺少循证医学证据,谢 谢,