超说明书用药郑志华.ppt

1、,郑志华 主任药师简介广东省药学会秘书长今日药学杂志主编SCI杂志MEDICAL SCIENCE MONITOR审稿专家、JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS特邀审稿专家在国内外发表论文30余篇，其中SCI 7篇发起并参与主编我国第一部超说明书用药学术专著超药品说明书用药参考（人民卫生出版社出版）组织的超说明书用药规范管理工作成果在全球四大主导医学期刊之一的英国医学杂志（BMJ）发表,超说明书用药的规范管理,郑志华 主任药师秘书长,受害人数,截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了一万多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。西德从196

2、2年5月1963年3月：有5500名“海豹儿”出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产。英国发现这样的新生儿8000多例。日本也有300多人。,The Revival of Thalidomide,Off-label uses,沙利度胺治疗麻风病,Dr Jacob Sheskin uses thalidomide to treat a patient with ENL (Erythema Nodosum Laprosum).Sheskin publishes study conducted in Venezuela.WHO confirms Sheskin study in 4,552 ENL

3、 patients (99% improved).,Clin Pharmacol Ther. 1965; 6: 303-306.,沙利度胺抑制TNF-,JEM. 1991;173(3): 699-703,Gilla Kaplan发现THD治疗麻风的抗炎作用是因为其抑制了TNF-,沙利度胺抗新生血管生成,PNAS. 1994; 91(9): 4082-4085,Folkman研究发现THD抗血管生成的作用,沙利度胺作为免疫辅助剂的研究,J Exp Med. 1998;187(11):1885-1892.,THD激活活化的t细胞，可作为免疫辅助剂,批准沙利度胺治疗麻风病,1998年7月16日，沙利

4、度胺胶囊在美国上市,沙利度胺治疗多发性骨髓瘤,N Engl J Med 1999;341:1565-71,沙利度胺的临床研究与应用,医师和药师创造的历史,纵观药物发展史，就是一部由医师和药师创造的超说明书用药史。最初的糖皮质激素超说明书的广泛应用。第一个抗肿瘤药物氮芥衍生的环磷酰胺，用于自身免疫性风湿疾病治疗。硫唑嘌呤用于自身免疫性风湿疾病的维持缓解治疗。MTX治疗RA,Contents,上海“眼科门”背后（南方周末 柴会群）： 抗癌药违法治眼病,2010年前的超说明书用药,临床实践不可避免成人中使用发生率7.5%40%，而在儿科患者的发生率高达80%对于妊娠期妇女,国内26%，国外22.6%

5、抗肿瘤治疗例：德国一个州：66%（儿科）90%（儿科ICU）法律法规基本不涉及药师审方以医生双签名为准,Declaration of Helsinki （2013 Version）赫尔辛基宣言(2013版）,Unproven Interventions in Clinical Practice37.In the treatment of an individual patient, where proven interventions do not exist or other known interventions have been ineffective, the physician,

6、after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorised representative, may use an unproven intervention if in the physicians judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. This intervention should subsequently be made th

7、e object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information must be recorded and, where appropriate, made publicly available.临床实践中未经证明的干预措施37、对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其它已知干预措施无效，医生在征得专家意见并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施，前提是根据医生的判断这种干预措施有希望挽救生命、重建健康或减少痛苦。随后

8、，应将这种干预措施作为研究对象，并对评估其安全性和有效性进行设计。在任何情况下，新信息都必须被记录，并在适当的时候公之于众。,Is off-label drug use legal?The off-label use of FDA-approved drugs is not regulated, but it is legal in the United States and many other countries. An exception to this is the use of some controlled substances, such as opioids (pain med

9、icines like morphine and fentanyl). These drugs cannot legally be prescribed in the United States except for approved purposes.While its legal for doctors to use drugs off label, its not legal for drug companies to market (advertise or promote) their drugs for off-label uses. Off-label marketing is

10、very different from off-label use.,Off-label use FDA态度,FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”。药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法” 是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品说明书之外的用法”是合理的,Use of approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull. 1982; 12: 4,FDA对超说明书用药的意见,FDA对超说明书用药的监管体现在对制药商超说明书宣传行为的

11、控制上，但对医生开具和使用超说明书药物以及社会第三方组织从科研角度介绍超说明书用药的行为则不予规制。FDA一直以来都认为超说明书用药行为属于医患关系的一个重要组成部分，该行为并不违反联邦食品、药品和化妆品法，故FDA一般不对该行为进行监管。1972年，FDA第一次明确指出，“作为临床医疗的一部分，当某个新药通过州际运办理进入当地药房后，医生可以合法地对患者使用不同的剂量，或者也可以改变说明或注明的经过批准的作用方法，且不需要告知FDA或征得FDA的同意”。,FDA对超说明书用药的意见,1982年，FDA再次指出，“FDCA并未限制医生限制医生使用已批准药品的习惯。一旦某个药品被批准上市，医生可

12、以将其用于未包含在经批准的标签包含的疾病治疗领域或患病人群中”。尽管FDA一直认同该行为，但如果该行为与该药品标签上注明的“禁忌证”、“警告和预防措施”的内容相抵触，则该行为的安全性和有效性就存在疑问，不应被视为可以允许的超说明书作用药品的行为，患者可以主张医生在诊疗过程中存在疏忽或过失。,美国对超说明书用药的规范,美国医师协会（AMA）对医生超说明书用药行为进行的制约医生必须配合患者行使其知情同意权医生必须从有利于患者的角度开具处方医生必须从有利于患者的角度处理利益冲突以美国药典会为代表的社会第三方组织对超说明书用药行为进行技术制约,药品说明书的法律属性超说明书用药行为的定性,药品说明书的法

13、律属性,诊疗规范？开具处方的依据之一？重要的医学参考资料？,药品说明书的法律属性,针对药品的监督管理制度：药品管理法第五十四条药品管理法实施条例第四十一条药品说明书和标签管理规定,药品说明书的法律属性,针对临床用药行为的管理制度：执业医师法第二十五条处方管理办法第六条、第十四条药品管理法第二十七条医疗机构药事管理规定第十八条,北京卫生法学会规范超说明书用药行为专家共识（患安南字第【2014】Z01号）,药品说明书是重要的用药参考文件，但并不等同于治疗规范，不作为对医师处方权的绝对限制。超说明书使用药物，需要提供可信依据证明其合理性。超说明书使用药物的治疗行为是否合理，应当由包括临床医生、药学等

14、方面的专家根据法定鉴定程序作出评判。,超说明书用药行为的定性,法律适用：1、在说明书范围内用药，能否推定医疗机构无过错？谁来证明？可以。患者需要证明医疗机构在说明书范围内用药也是有过错的，几乎不可能。2、超说明书范围用药，能否推定医疗机构有过错？谁来证明？可以，说明书是判断是否尽到注意义务的初步证据。医疗机构可以反证超说明书用药也是合理的，推翻过错的认定。,超说明书用药行为的定性,法律适用：侵权责任法第五十四条患者在诊疗活动中受到损害，医疗机构及其医务人员有过错的，由医疗机构承担赔偿责任。第五十七条医务人员在诊疗活动中未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务，造成患者损害的，医疗机构应当承担赔偿责

15、任。第五十八条患者有损害，因下列情形之一的，推定医疗机构有过错：（一）违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定；（二）隐匿或者拒绝提供与纠纷有关的病历资料；（三）伪造、篡改或者销毁病历资料。,Contents,超说明书用药的定义,Unlabeled use includes the use of a drug product in (1) doses (2) patient populations (3) indications (4) routes of administration that not reflected in FDA-approved product labeli

16、ng.(FDA)超说明书用药（药品未注册用法，unlabeled uses，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling），是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。具体含义包括给 “药品未注册剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法。（药品未注册用法专家共识（广东省药学会 2010 年 3 月 18 日印发）,说明书外用法的具体表现,说明书用法的变更-案例环孢素A,不同国家说明书对比,Contents,Off-label use存在的原因,缺乏合适的制剂 、品种临床试验的

17、困难 药品说明书更新滞后,产生“超说明书用药”现象的原因？,药品说明书是滞后于科技发展的药品上市之后，对其临床研究和再评价仍在继续，经常会发现某种药物可以有新的适应症或者用法，而药品说明书是不能及时反映这些信息的。,43,产生“超说明书用药”现象的原因？,新药审批时限较长我国新药上市普遍比国外晚年，医生明知某种药在国外已经上市，对治疗有效，却无法给病人使用。,44,产生“超说明书用药”现象的原因？,药品上市前研究的局限性婴幼儿、孕妇、老年人群的真实用药情况无法预测缺乏合适的制剂、品种不同厂家的说明书不一致制药企业的逐利心理先申报尽可能少的适应症，使药品尽快上市经济利益的驱动企业主动超适应症推广

18、，有意诱导医师超出药品说明书适应症范围使用的营销行为,45,药品说明书的限制,医学科学是实践科学，药品说明书总是滞后于医学的实践与发展。药品注册说明书的注册信息不一定代表该类药物目前的治疗信息 。药品说明书并不是为了设立一个判别良好医疗的标准。,从哲学角度观察存在的原因,任何药物随着临床的应用都可能会从“不超”转为“超”药品说明书用药。 药品说明书的更改过程充分体现了哲学的认识过程, 即: 实践(动物和临床试验) 认识(新药品说明书)再实践(超药品说明书用药) 再认识(更改药品说明书) 。,Off-label use可能引发的问题,药物不良反应和给药错误 医疗纠纷 引发的药品报销问题,全球有与

19、药品超说明书使用相关立法的国家共7 个，它们是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外，其余6 国均允许合理的超说明书用药，但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。,中国、英国、澳大利亚的政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或（和）建议,In March 2010, the Guangdong Province Pharmaceutical Association (GDPA) issued theConsensus on the use of medications for unlabeled uses, the first set of stan

20、dards for off-label drug use in China.,5 Conditions for Off-label Drug Use超说明书用药五条件,There is no reasonably replaceable drug to treat the patients condition and the benefits of the off-label use outweigh the risks.在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品使用Off-label use时，必须充分考虑药品不良反应、禁忌证、注意事项，权衡患者获得的利益大于可能出现的危险，保

21、证该用法是最佳方案。,5 Conditions for Off-label Drug Use Contd超说明书用药五条件（续）,The use must not be for research purposes.用药目的不是试验研究用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究，这体现医疗人员的基本职业权利。,5 Conditions for Off-label Drug Use Contd超说明书用药五条件（续）,The use must be based on the reasonable medical practice evidence.有合理的医学实践证据如有充分的文献报道、循证

22、医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等。,几种Off-label use的权威资料,美国 American Medical Association：Drug Evaluations US Pharmacopoeia：Drug Information American Hospital Formulary Service：Drug Information,几种Off-label uses的权威资料,英国 The Royal College of Pediatrics and Child Health: Medicines for Children,5 Conditions

23、 for Off-label Drug Use Contd超说明书用药五条件（续）,The use must be approved by the hospitals pharmacotherapy and hospital ethics committees.经医院药事会及伦理会批准在使用“药品未注册用法”前，应向医院药事会及伦理会提出申请，由药事会及伦理会充分研究后决定，但紧急抢救情形下不受此条限制。,5 Conditions for Off-label Drug Use Contd超说明书用药五条件（续）,Consent must be obtained from the patient

24、 or guardian.保护患者的知情权在使用“药品未注册用法”时，应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。是否签署知情同意书取决于该用法的危险程度、偏离标准操作的程度及用药目的等。在我国临床工作中，医生应书面告知患者“药品未注册用法”的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书,Publishedin thejournalPharmacy Today, by GDPA,11 pages of editorial on GDPA consensus,Reported in China Pharmaceutical News, entitled Off-l

25、abel Drug Use Has Rules to Follow.,Reported by China News of TCM on Jul. 16, 2010中国中医药报2010年7月16日,Boundless Beneficence功德无量,One of China top 10 guidelines published in 2010, chosen by China Pharmaceutical News.,In Dec. 2012,the China Ministry of Health issued the GDPA consensus in its working docume

26、nt.,药品未注册用药专家共识的意义,从行业高度肯定超说明书用药是合法的，但需要规范管理使以后关于超说明书用药的科研和管理成为可能药师上临床的重要抓手依据不仅仅是循证医学的证据,Consensus on Management for Off-label Drug Use in Hospitals, was issued in Nov. 2014.,一、超说明书用药申请,拟超说明书用药的科室经科室讨论后，向医院药学部门提交超说明书用药申请表，并附超说明书用药方案、风险应急预案以及超说明书用药依据。,一、超说明书用药申请,超说明书用药依据通常为循证医学证据，包括：国内外说明书、政府文件、RCT的系

27、统评价或Meta分析文献、其他对照试验、病例观察文献、指南、专家共识等。,二、药学部门初审,药学部门对超说明书用药申请进行初审，主要针对药品的超说明书用法进行循证医学评价，评价内容包括有效性等级、推荐强度和证据等级。评价标准参照Micromedex分级系统。,三、药事会和伦理会审批,药事会审批通过的药品可直接按批准方案使用。当超说明书用药风险较大时，除药事会同意外，还须提交伦理会审批。,四、超说明书用药品种和目录,经药事会和伦理会审批通过的超说明书用药品种，统一在医务部门备案，目录保留在医务部门和药学部门。,五、超说明书用药处方权限及管理,在医务部门备案的超说明书用药可在全院范围内应用。经药事

28、会审批通过的药品，主治医师以上具有处方权；经伦理会审批通过的药品，副主任医师以上具有处方权。,五、超说明书用药处方权限及管理,在紧急情况下使用未经备案的超说明书用药方案的，由科主任提出超说明书用药申请，报医务部门同意后可使用。确无时间提前申请的，可在抢救结束后补交申请资料。以上特殊情况下的超说明书用药，仍须尽快经药事会和伦理会审批。通过的，可按批准方案使用；未通过的，立即停止使用。,六、患者知情同意,原则上所有超说明书用药均须有详细的病程记录，在使用前与患者签署知情同意书，明确告知其使用风险与获益。,In 2015, the key points of the GDPA consensus h

29、ave also been put into the clinical pharmacy textbook of the China National Health and Family Planning Commission (Formerly MOH).,卫生部委托中国医院协会药事管理专业委员会起草药品未注册用法管理规定,药品未注册用法管理规定（讨论稿）,第八条 医院资质药品未注册用法应当在二级以上医院内开展，对其些风险较大、或者技术要求高的药品未注册用法，则应当在三级医院内开展。第九条 对医疗机构规定基层医疗机构可以采用已成熟、且基本无风险的药品未注册用法。,药品未注册用法管理规定（讨论

30、稿）,第十二条 偶然超药品说明书用药医疗机构确因诊断或者治疗需求，偶然或者小剂量超药品说明书用药剂量时，医师应按照处方管理办法第六条第9项的规定，在超剂量处注明原因并再次签名。,药品未注册用法管理规定（讨论稿）,第十八条申请购进程序与相关规定 （二）医疗机构申请购进药品未注册用法的药品，应当有相关临床科室提出申请，提供该药相应权威的科学证据，经医院药学部门审核、并提出审核意见，由医院药事管理与药物治疗学委员会和医院伦理委员会评估同意，并作出相应的决议；,药品未注册用法管理规定（讨论稿）,第十八条申请购进程序与相关规定 （三）医疗机构应将医院药事管理与药物治疗学委员会和医院伦理委员会的决议文件，

31、列入本医院编写的 “医院药品处方集”的该药品项内，并应单独设置“未注册用法”一项。医师和药师对某一药品需采用未注册用法时，应当按照本医院药品处方集的规定规范使用。,超说明书用药规范的功能和法律意义,医学意义：用循证手段替代片面的、局部的、道听途说的经验，为医务人员超说明书用药提供证据支持；,超说明书用药规范的功能和法律意义,法律意义一、是医务人员是否尽到注意义务的重要证据：与当时的医疗水平相应根据超说明书用药规范/指南使用药物，是医务人员尽到治疗义务的重要证据根据超说明书用药规范/指南未使用药物，是医务人员尽到风险防范义务的重要证据,超说明书用药规范的功能和法律意义,法律意义二、医疗机构无需在

32、诉讼中再次证明医疗机构无过错规范依据循证医学方法制定，制定过程就是证明的过程（证明药品使用合理性）规范是在证据支持基础上的医学界共识，因此将取代专家意见和鉴定机构的意见，成为判断医疗机构是否具有过错的重要标准同行评价原则的体现,超说明书用药规范的功能和法律意义,法律意义三、具有较高的证明力规范的形成过程是证据固定的过程论证过程具有可回溯性论证过程具有可检验性和可复制性结论的形成兼顾了专家意见,超说明书用药规范的功能和法律意义,法律意义四、减轻医务人员的说明义务说明书的规范功能使医务人员在超范围用药时具有较大的说明义务，但规范的形成，会减轻医务人员的说明义务，并由此减少过错的认定,超说明书用药规

33、范的功能和法律意义,需进一步考虑的问题1、保证规范形成过程的科学性2、与说明义务相结合,Reference of off-label drug use, the first book on off-label drug use in China, was published in 2013.,Micromedex Efficacy RatingMicromedex有效性等级,Micromedex Strength of RecommendationMicromedex 推荐等级,Class I Recommended 推荐The given test or treatment has been

34、 proven to be useful, and should be performed or administered.Class IIa - Recommended, In Most Cases 大多数情况下推荐The given test, or treatment is generally considered to be useful, and is indicated in most cases.Class IIb - Recommended, In Some Cases 在某些情况下推荐The given test, or treatment may be useful, an

35、d is indicated in some, but not most, cases.Class III - Not Recommended 不推荐使用The given test, or treatment is not useful, and should be avoided.Class Indeterminate - Evidence Inconclusive 不明确,Micromedex Strength of EvidenceMicromedex证据等级分类,Category ACategory A evidence is based on data derived from:

36、Meta-analyses of randomized controlled trials with homogeneity with regard to the directions and degrees of results between individual studies. Multiple, well-done randomized clinical trials involving large numbers of patients.证据基于以下证据：随机对照试验的荟萃分析；多个、设计良好、大规模的随机临床试验,Micromedex Strength of Evidence M

37、icromedex证据等级分类,Category BCategory B evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized controlled trials with conflicting conclusions with regard to the directions and degrees of results between individual studies. Randomized controlled trials that involved small numbers of patient

38、s or had significant methodological flaws (e.g., bias, drop-out rate, flawed analysis, etc.). Nonrandomized studies (e.g., cohort studies, case-control studies, observational studies).证据基于以下证据：结论冲突的随机对照试验的荟萃分析；小规模或研究方法有显著缺陷的随机对照试验；非随机研究,Micromedex Strength of EvidenceMicromedex证据等级分类,Category CCateg

39、ory C evidence is based on data derived from: Expert opinion or consensus, case reports or case series.证据基于以下证据：专家意见或共识；个案报道或系列案例No Evidence没有证据,Consensus on the off-label use of DPP-4inhibitors, was issued in Dec. 2013.,Consensus on the off-label drug use for rheumatic disease, was issued in Aug. 2

40、014.,几种“不可为”情况,无批准文号药物应用非正规途径药物应用毫无必要超说明书用药否定证据超说明书用药,Key Points of Off-label drug use management超说明书用药管理要点,There is no reasonably replaceable drug to treat the patients condition and the benefits of the off-label use outweigh the risks.在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品The use must not be for research pu

41、rposes.用药目的不是试验研究The use must be based on the reasonable medical practice evidence.有合理的医学实践证据The use must be approved by the hospitals pharmacotherapy and hospital ethics committees.经医院药事会及伦理会批准Consent must be obtained from the patient or guardian.保护患者的知情权,Key Points of Off-label drug use management

42、超说明书用药管理要点,Contingency plans is needed.准备好应急预案Progress notes must be detailed.详细记录病程Continuous monitoring and improvement are important.持续监控与改善,Ethics in Off-label Drug Use对超说明书用药的伦理学思考,The four principles of medical ethics are respect for autonomy, beneficence, non-maleficence, and justice. 医学伦理学的四

43、大原则：尊重、不伤害、有利、公正Reasonable off-label drug use meets the principles of respect for autonomy, beneficence, non-maleficence.合理的超说明书用药符合尊重、不伤害、有利原则Ethics committee and informed consent are important to protect the rights of patients.伦理委员会和知情同意书是保障患者权益的重要措施,Duty of Care in Off-label Drug Use超说明书用药的注意义务保障

44、,Approved by the hospitals pharmacotherapy and hospital ethics committees医院药事会与伦理会审批Consent must be obtained患者知情同意Contingency plans应急预案Detailed progress notes详细的病程记录Continuous monitoring and improvement持续监控与改善,Contents,如何查询相关询证证据,国外说明书（Micromedex,新编临床用药参考，FDA网站）超药品说明书用药参考（人民卫生出版社）其它权威书籍指南与专家共识：医脉通，新

45、编临床用药参考，丁香园，单位图书馆（如：中华医学会临床诊疗指南.*分册）证据级别，用法用量：Micromedex相关文献：中文CNKI、英文PUBMED,常用数据库,Micromedex(USA)First databank(USA)Martindale(UK，中文37版)AHFS: Drug Information (USA)PDR (PharmacistsDeskReference USA)临床用药须知(药典会),Micromedex,手机版micromedex方便，但是没有具体的文献资料。,Micromedex,手机版micromedex方便，但是没有具体的文献资料。可以用网页版micr

46、omedex。http:/ 女 46岁 皮肤科 系统性红斑狼疮/雷诺氏病泼尼松片 5mg*60 10mg qd羟氯喹片 0.1g*42 0.1g qd硝苯地平片 10mg*100 10mg bid雷尼替丁胶囊 150mg*60 150mg bid广东华南药业的硝苯地平说明书（1）心绞痛：变异型心绞痛：不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛。（2）高血压（单独或与其他降压药合用）。,FDA批准情况,有效性等级,推荐等级,证据等级,有效性等级,推荐等级和证据等级,证据等级,硝苯地平治疗雷诺现象有效性等级：IIa级证据强度：B级有效性等级：IIa级，即是：获益风险，实施治疗是有理由的。证据强度：B级，即是

47、：单中心随机对照试验或非随机对照试验，证据相对充分。,手机版Micromedex,手机版micromedex,手机版micromedex,手机版Micromedex,雷诺现象用法为：10-20mg素片 tid 或30-60mg缓控释片 qd10mg bid给药频次不对,处方二,孟鲁司特治疗慢性荨麻疹？黄* 男 5岁 皮肤科 慢性荨麻疹西替利嗪片 10mg*5 5mg qd酮替芬片 1mg*7 1mg qn孟鲁司特咀嚼片 4mg*7 4mg qn睡前服用,Micromedex,未包括慢性荨麻疹，但包括过敏性皮疹，但没相关的用法用量推荐,指 南,2007中国荨麻疹诊疗指南,文 献,PubMed,PMID: 11678862PMID: 15347373PMID: 16044256争议：PMID: 20128233,怎么看证据等级,