2017药物杂质检查.ppt

1、检查药物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有机杂质。这类杂质多数结构未知，常采用加硫酸呈色后与对照液比较的方法进行检查。 方法：药物加H2SO4炭化后与对照液比较，同置白色背景前，平视观察比较,九、易炭化物检查法,对照液为：,控制药物在生产过程或贮藏过程中产生有色杂质限量的方法（一）目视比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液6种色调标准贮备液6种色调各10个色号标准比色液,十、溶液颜色检查法,不同比例,不同量水稀释,十、溶液颜色检查法,对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查,取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液比较，不得更深,（二）分光光度法单一

2、波长定量(限量)（三）色差计法全波长范围定量本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法测色仪器一般为光电积分型色差计,十、溶液颜色检查法,检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查检查方法：比浊法，供试品溶液与浊度标准液对照。对照液：浊度标准液,十一、澄清度检查法,澄清：系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂或未超过0.5号浊度标准液,与浊度标准液比较 浊度标准贮备液：硫酸肼乌洛托品甲醛腙 （白色混浊） 浊度标准原液 浊度标准液：5个级号,H2O,H2O,（原理）,浊 度标准液制备原理： (CH2)6N4 + 6H2O 6HCHO + 4NH

3、3 HCHO + H2N-NH2 H2C=N-NH2 + H2O,（一）酸碱滴定法：以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度标准。,十二、酸碱度检查法,NaCl酸碱度检查,溴麝香草酚兰2d,pH=6.07.6,（二）指示剂法：指示剂的变色pH范围,十二、酸碱度检查法,纯化水的酸碱度检查,10ml纯化水,甲基红2滴,溴麝香草酚兰5滴,pH=4.2-6.2,不得显红,pH=6.0-7.6,不得显蓝,10ml纯化水,（三）pH测定法：更准确 药典中规定对于酸碱度要求较严的注射液、供配制注射剂用的原料药以及酸碱度会影响其稳定性的药物必须用酸度计测定pH值 注射用水的pH值应为5.07.0,十二、酸碱度检查法

4、,残留溶剂：原料药或辅料生产以及制剂制备过程中使用的、在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂测定方法：GC,十三、残留溶剂测定法,中国药典规定：某些中药及其制剂需要进行灰分检查生理灰分：将纯净而无杂质的中药或其制剂经粉碎后高温炽灼至灰化，其细胞组织及其内含物（各种盐类 ）成为灰烬而残留在生理灰分相对稳定的前提下，如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质,十四、灰分检查法,总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无机杂质（泥沙等）酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分,按化学成分分为：有机氯化合物、有机磷化合物、氨基甲酸酯

5、、有机氮化合物、拟除虫菊酯、有机氟化合物、有机锡化合物等采用气相色谱法测定中药及其制剂中部分有机氯类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量,十五、农药残留量检查法,第三节 特殊杂质检查,（一）杂质检查项目确定的原则1.新药中的杂质检查项目 经质量研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质，一般不再检查原料中已检查的杂质。,一、杂质检查项目与限度(自学),（一）杂质检查项目确定的原则2.仿制药中的杂质检查项目 根据已有标准确定，如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，并申报,一、杂

6、质检查项目与限度,（一）杂质检查项目确定的原则3.确定药品中的杂质检查项目的原则 （1）对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。,一、杂质检查项目与限度,（一）杂质检查项目确定的原则3.确定药品中的杂质检查项目的原则 （2）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。,一、杂质检查项目与限度,（一）杂质检查项目确定的原则3.确定药

7、品中的杂质检查项目的原则 （3）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目,一、杂质检查项目与限度,（二）质量标准中杂质限度制订依据1.应考虑的因素 杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力,一、杂质检查项目与限度,（二）质量标准中杂质限度制订依据2.药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格规定限度3.药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质限量的规定,一、杂质检查项目与限度,杂质限量：专属性强、灵敏度和准确度高杂质定量：准确度、

8、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性,二、检查方法的选择与要求,（一）物理法利用药物和杂质在物理性质上的差异1.臭味及挥发性的差异2.颜色的差异,三、常用的检查方法,3.溶解行为的差异 4.旋光法差异,（二）化学法1.酸碱性的差异,三、常用的检查方法,硫酸阿托品中其他生物碱的检查,阿托品的碱性大于其他碱：阿托品山莨菪碱东莨菪碱、樟柳碱,要求：不得出现浑浊,（二）化学法2.氧化还原性的差异,三、常用的检查方法,（二）化学法3.杂质与一定试剂产生颜色,三、常用的检查方法,盐酸吗啡中罂粟酸的检查,取本品0.15g，加水5ml溶解后，加稀盐酸5ml与三氯化铁试液2滴，不得显红色。,（三）分光光度

9、法1.紫外-可见分光光度法2.原子吸收分光光度法3.红外分光光度法,三、常用的检查方法,1.紫外分光光度法 在药物无吸收而杂质有吸收的波长测定吸收度，规定测得的吸收度不得超过某一限值 杂质和药物在一定波长范围内都有吸收是，可用药物在某两个波长处的吸光度比值,规定：A310nm0.055,2.原子吸收分光光度法,用于超微量金属元素的测定,3. 红外分光光度法 用于药物中无效或低效晶型的测定,A 晶型 C 晶型 在640cm-1 有强吸收 吸收很弱 在662cm-1 吸收很弱 有强吸收 662cm-1 640cm-1 662cm-1 640cm-1 10%A晶型对照品 A2 A1 供试品 A2 A

10、1 R = D1/D2 R = D1/D2,（四）色谱法 1.薄层色谱法（1）灵敏度法,三、常用的检查方法,异烟肼中游离肼的检查,药物前方与硫酸肼相同Rf值处，不得有黄色斑点,显色：对二甲氨基苯甲醛,（四）色谱法 1.薄层色谱法（2）限量法（杂质对照法）,三、常用的检查方法,杂质对照法,杂质斑点不得比对照品斑点更深,（3）选用可能存在的某种物质作为杂质对照品,适用：杂质未完全确认，或多种杂质，能推断出可能存在的杂质，并能获得该杂质对照品,（4）供试品溶液自身稀释对照法当杂质结构不能确定、或无杂质对照品时采用限于：杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近,供试液,稀释,对照液,点样、展开、干燥、

11、显色,（高）,（低）,供试品溶液自身稀释法,比较：供试品溶液所显杂质斑点颜色不得深于对照溶液所显主斑点颜色（或荧光强度）,（5）对照药物法适用：无合适杂质对照品，或供试品杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异可用与供试品相同的药物作为对照品，此药物所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好,2. 高效液相色谱法(HPLC),（1）外标法,（2）加校正因子的主成分自身对照法,（3）不加校正因子主成分对照法,（4） 峰面积归一化法,（5）内标法加校正因子测定,（1）外标法需要杂质对照品，进样量需精确控制,供试液：A杂对照液：A对,（2）面积归一化法,适合于所有杂质都能出峰，粗略测定杂质峰面积可求出各峰（各组分）占总量的百分数,（3）不加校正因子的主成分自身对照法,分别测定,供试液对照液：供试液稀释成与L相当的溶液,（4）加校正因子的主成分自身对照法建立方法时，需要杂质对照品；杂质检查时，不需杂质对照品（校正因子及相对保留时间直接载入各品种质量标准中）,供试液 对照液：供试液稀释成与L相当的溶液,分别测定,（5）内标法加校正因子测定供试品中主成分含量,对照品+内标物对照溶液，进样，测定，计算校正因子,供试品+内标供试品溶液，进样，测定供试品和内标物质的峰面积或峰高，计算含量,3.气相色谱法主要用于药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查,