甲强龙在慢阻肺中的应用.ppt

1、甲强龙在慢阻肺中的应用,哮喘 - 慢阻肺（炎症系列疾病）合理使用皮质激素治疗,哮喘和 COPD的主要区别,,COPD定义,COPD 包含多种肺部病理过程如慢性呼吸困难，慢性支气管炎，肺气肿, 这些病变均有气流受限，呈进行性，病程为慢性但多为不可逆,多种原因导致粘液形成细胞过度增生(组织化生和过度增生)导致粘液过度,巨噬细胞和中性粒细胞浸润气道并释放IL4 (无IL5), TNF, 氧自由基,细胞因子和酶的产生导致肺组织进行性不可逆纤维化，并导致肺实质破坏,GOLD 2002,COPD负担,在美国，COPD是仅次于心脏疾病，肿瘤，脑血管疾病的第4位致死性疾病,在很多国家COPD发病率仍呈增长趋势

2、，尤其是在吸烟人群仍呈增长趋势的国家。吸烟已成为COPD的主要原因。,在40岁以上有吸烟史(10包/年) 的人群中 - 11.2%的人可诊断为轻度COPD- 12.4 %的人可诊断为中度COPD- 7 %的人可诊断为重度COPD,小气道纤维化和狭窄,小气道炎症,肺实质和肺泡附着处破坏,气流受限,由于肺泡的破坏，肺弹性回缩力丧失,哮喘和COPD的主要区别,诊断,诊断可根据有危险因素接触史，存在不可逆性的气流受限，伴或不伴相应症状。,肺功能测定是诊断的金标准,下列病人应进行血气分析检测 : - FEV1 预期值的40% - 呼衰体征 - 心衰体征,FVC : 用力呼气肺活量 : 尽力尽快所能呼出的

3、最大容量FEV 1 (FEV1) : 1秒钟用力呼气量FEV 1 / FVC : 1秒钟用力呼气量占总用力呼气肺活量的比值,肺功能测定的重要性,如果 FEV 1 / FVC 降低 (气道有阻塞),使用支气管扩张剂进行气道阻塞可逆性试验,如果FEV 1改善小于12 %COPD,FEV 1正常或改善超过20哮喘,COPD处理,缓解期 COPD处理,戒烟 (A类证据),2. 接种疫苗 (A类证据),- 流感疫苗 - 肺炎球菌 - Bronchovaxon,缓解期 COPD处理,4. 长效抗胆碱能药物 (A类证据),3. 长效 2-受体激动剂 (A类证据),- 奥克斯 - 施立稳 - Foradil,

4、- Spiriva,5. 茶碱 (A类证据),6. 复合制剂 (A类证据),- 舒利迭 - 信必可,缓解期 COPD处理,- Lysomucil,稀释痰液抗氧化作用抗炎作用,?,9. 呼吸功能锻炼 (A类证据),7. 吸入糖皮质激素 (B类证据),- 辅舒酮- 普米克,仅适用于 :-对皮质激素有证实的肺功能测定良好反应- FEV1 50%-反复急性加重需要口服糖皮质激素,8. 粘液溶解药,缓解期COPD处理,11. 氧疗 (A类证据),已证实每天给氧15小时以上可明显提高呼吸衰竭病人的生存率,COPD处理,COPD 急性加重期处理,12. 口服糖皮质激素,- 甲强龙,短程疗法,32 mg 4

5、天 然后16 mg 4天 然后 8 mg 4天 然后 4 mg 4天晨间单剂给药经典美国方案,疗程10天的短程治疗 (剂量: 32 - 48 mg/天)， 其对下丘脑垂体肾上腺轴没有抑制作用，可立即停药晨间单剂给药经典欧洲方案,替代方案,症状控制不理想的COPD病人是否需要使用甲强龙？,使用支气管扩张剂症状控制不佳（中度或重度）病人，甲强龙可能会使病人获益，如何识别这些患者?,在长期使用前可行甲强龙口服“试验”以了解激素反应性,治疗方法 : 每天32 mg 甲强龙， 共15天,在治疗2周结束，测定FEV1，对FEV1改善15%（仅为患者中的10%）的病例进行正规长程甲强龙治疗, 然后，甲强龙剂

6、量快速减半使用 (16 mg)，再较快地减量至最小有效量维持,然后，尽早改为间日治疗,全身糖皮质激素对慢性阻塞性肺病急性加重期病人的疗效 Niewoehner 1999, 新英格兰医学杂志- 340 : 1941-1947.,80例住院病人 : 糖皮质激素使用8周80例住院病人 :糖皮质激素使用2 周111例住院病人 : 安慰剂,甲强龙 125 mg静注 / 6小时，连用 3天 强的松龙 60 mg 第4-7 天 40 mg 第8-11天 20 mg 第12-15天 第12-43天10 mg 第44-50天05 mg 第51-57天 2 周 8 周,强的松龙 不能立即起效受肝功能影响 与肺受体

7、亲和力低盐皮质激素效能较强 (2),甲强龙48 mg 第4-7天 32 mg第8-11天 16 mg第12- 15天 第12-43天 8 mg 第44-50天 4 mg 第51-57天,全身糖皮质激素对慢性阻塞性肺病急性加重期病人的疗效 Niewoehner 1999, 新英格兰医学杂志- 340 : 1941-1947.,结果:- 糖皮质激素显著降低治疗失败率第 30 天时 (23 和 33 p=0.04)第 90 天时 (37 和 48 p=0.04)在6个月时，两组无明显差异- 使用激素治疗两周的治疗失败率与使用激素治疗8周的治疗失败率相似: 2周 = 8 周,- 糖皮质激素 : 缩短住

8、院时间1.2 天 糖皮质激素 : FEV1 快速改善，病人入选第一天就有明显改善 糖皮质激素 :需要治疗的高血糖增加 (24例病人中有16例病人为糖尿病6/24患者),双盲安慰剂对照随机研究主要终点指标=治疗失败(死亡,需要行气管插管，机械通气，再次住院治疗，加用药物进行强化治疗),皮质激素治疗COPD急性加重期 : 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,目的 :,为确定全身使用皮质激素是否有利于控制COPD急性加重期患者病情,方法:,MEDLINE 和Cochrane图书馆对该

9、领域随机、安慰剂对照临床研究的回顾研究分为一些三种级别: 好：（组间匹配，随访率80，疗效项目齐全，采用盲法评估、分析好、有 意向性数据资料) 一般： . 差：(组间不匹配，测定方法不可靠，缺乏意象性治疗数据，可比性权重不恰当）共同的疗效判断准则 : 比较治疗组和安慰剂组间肺功能差异 (FEV 1),皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,COPD的主要特性是气流受限。,因炎症导致支气管肺部阻力增加。,支气管肺部阻力可通过肺功能进行测量，以进行诊断

10、，量化，评价治疗效果。,FVC : 用力肺活量 : 尽力尽快呼出的最大气体量。FEV 1 :1秒钟用力呼气量。,COPD病人，FEV 1 以及 FEV 1 / FVC均下降。,甲强龙疗效可由任一位临床医生通过肺功能测定仪来判断: 改善 = FEV 1 增加以及 FEV 1 / FVC增加。,检索的相关文献 :- 26 篇符合检索条件- 2 篇临床研究摘要，随后没有相关报道- 1 篇荟萃分析(对7项研究)排除的研究 :- 剔除荟萃分析 (结果重复)-剔除8 项使用吸入皮质激素的研究- 4 项研究针对缓解期COPD进行的研究- 4项研究没有安慰剂对照的研究- 1项研究研究协议中未对结果进行描述 -

11、 1项研究是入选研究的子研究- 2项研究与呼吸系疾病无关- 2项研究“好”- 2项研究“良”- 4项研究“差”,皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,在8篇完全符合标准的研究中，5 篇发现激素使用后FEV 1 ( 20 %)显著改善,皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,Albert 1980 :

12、IV MP 0.5 mg / kg (40 mg IV) / 6 hours for 3 days44 inpatients / rated fair / positive results : FEV 1 , more steroid patients had a greater improvement in FEV 1 ( 40 %),Albert 1980 : 静注甲强龙 0.5 mg / kg (80 kg体重病人使用 40 mg静注) / 6 小时，3天。44例住院病人（符合评分“好”）的临床试验结果 : FEV 1 改善, 激素使用病人FEV 1改变更为明显 ( 40 %) 。,Bu

13、llard 1996 :甲强龙静注 : 20 mg / 4小时，连用4天，然后 口服甲强龙32 mg，4天。 113急诊病人（评分为“良” ）的临床试验结果： FEV 1改善更为明显 , 缩短病人住院时间,在8篇完全符合标准的研究中，5 篇发现激素使用后FEV 1 ( 20 %)显著改善,皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,Emerman 1989 : Single dose MP IV : 100 mg96 emergency patient

14、s / rated poor / no results FEV 1 Mean observation period : 4,4 hours (!),Emerman 1989 : 单剂甲强龙静注: 100 mg96例急诊病人（评价为“差”）研究结果：未报道 FEV 1 结果平均观察时间为 : 4,4 小时 (!),Rostom 1994 : (摘要)- 甲强龙静注 : 40 mg / 6小时， 3天；然后口服甲强龙 (逐渐减量共用16天)24例住院病人 （评分为“良”）研究结果：未报道 FEV 1 结果样本量小，难以判断FEV 1 间的差别。,Wood-Baker 1998 : (摘要)- 口服

15、甲强龙125 mg ， 3天；然后32 mg，7天；16 mg，7天；47例病人 （评分为“差”）研究结果：未报道 FEV 1 结果，由于违背研究协议的病例过多，该研究意义不大。,在8篇完全符合标准的研究中，5 篇发现激素使用后FEV 1 ( 20 %)显著改善。,皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,Niewoehner 1999 : 3 days IV MP : 125 mg/6h 60 mg Pred (d4-d7) - 40 mg Pre

16、d (d8-d11) - 20 mg Pred (d12271 inpatients / rated good / positive results : decreased treatment failure, decreased initial hospitalization, FEV 1,Davies 1999 :- 14 days oral prednisolone : 30 mg56 inpatients / rated good / positive results : faster improvement in FEV 1 , shorter hospitalization,Tho

17、mson 1996 :- 3 days 60 mg oral prednisone - 3 days 40 mg - 3 days 20 mg27 outpatients / rated fair / positive results : faster improvement in FEV 1 , no failure in corticosteroid group, but small study,Niewoehner 1999 : - 静注甲强龙3天 : 125 mg / 6小时，然后给于甲强龙 48 mg (第4-7天) - 32 mg (第8-11天)，16 mg(第12天) - 8

18、mg - 4 mg271 例住院病人（符合评价为“好”）的研究结果为：降低治疗失败率，缩短住院时间，改善病人FEV 1,Davies 1999 :- 口服甲强龙24 mg， 14 天。56例住院病人（符合评价为“好”）的研究结果为: FEV 1快速改善，缩短住院时间。,Thomson 1996 :- 口服甲强龙48 mg 3 天，32 mg 3 天，16 mg3天。27例门诊病人（符合评价为“一般”）的研究结果为: FEV 1快速改善，激素治疗组无一例病人发生治疗失败，但本研究样本量小。,结论 / 评论,皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002

19、: Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,激素治疗的理想剂量和疗程尚不清楚,大剂量和小剂量激素病人获益相似,8周疗程并不比2周疗程更优越10天疗程优于3天疗程,5天内多可见疗效,没有证据表明静脉给药优于口服给药,皮质激素全身使用可使COPD病人获益,研究目的 : 强的松在经急诊室处理出院后，减少COPD急性加重再发的疗效。 (加拿大),慢性阻塞性肺病病人急诊处理后，门诊口服强的松预防急性加重疗效研究Aaron S.D. et al. 2003 - New England Journal of Medicine 348 : 2618-262

20、5,排除标准 : 住院病人，在急诊室或入选前30天内已经使用过皮质激素的病人，以及有哮喘，肺炎，心衰，严重糖尿病，肾衰以及非吸烟病人。,病人 : - 74 例病人每天使用40mg强的松（加抗菌药物以及支气管扩张剂）- 73例病人使用安慰剂10天。,主要终点指标 : 首次住院后，30天内COPD急性加重再发情况。,结果 : 皮质激素治疗组在30天内的总复发率低于安慰剂组 (两组分别为27 % 和 43 % p = 0,05)。治疗10天后，皮质激素使用组病人FEV1有显著改善 (与基线水平相比，升高34 % ，安慰剂组升高15 % p = 0,007)。治疗10天后，皮质激素使用组病人呼吸困难显

21、著获得改善 (p = 0,04)，但健康相关的生活质量改善差别不显著 (p = 0,14),慢性阻塞性肺病病人急诊处理后，门诊口服强的松龙预防急性加重疗效研究Aaron S.D. et al. 2003 - New England Journal of Medicine 348 : 2618-2625,结论 : 门诊给予强的松龙显著优于安慰剂。,作者本人结论 :短期使用32 mg 甲强龙 (= 40 mg 强的松)对门诊COPD 病人（有或无静脉使用过甲强龙）预防慢阻肺急性加重是有效的。,3 天静注甲强龙125 mg/6小时继以口服甲强龙32 - 48 mg/天 最长 2 周,3 天静注甲强龙

22、125 mg/6小时继以口服甲强龙第4到7天 : 48 mg/天 第8到11天 : 32 mg/天 第12到15天 : 16 mg/天,治疗方案,简单方案,复杂方案,口服甲强龙32 - 48 mg/天 最长 2 周,经典美国方案,住院病人,门诊病人,不需要肝脏转化,无论肝功能如何，都能保持活性,无盐皮质激素作用,较少水钠潴留 :较少高血压、水肿、心功能衰竭。较少低钾 ,理想的生物半衰期,对HPA 轴短期、较轻的抑制,电活性低,与细胞膜有较高的亲和力,高亲脂性,快速进入细胞有利于对染色体快速作用，支气管肺泡腔滞留时间长,快速通过BBB，,线性蛋白结合率/药代动力学简单,可预测血浆和组织浓度，与患者血浆蛋白含量个体间差异无关,较少分解代谢、致糖尿病作用，对精神影响小,较少不良反应,较少具神经毒性和致敏作用的赋形剂,较少不良反应,多种剂量和剂型,医生、护士和病人使用方便,特点益处,