关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究.doc

1、关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究摘 要：本文重点就头孢克肟的中间体合成工艺的改进和完善进行了研究，实践发现，此工艺较传统合成工艺不仅收效得到了有效提高，而且大大简化了工艺操作过程。 关键词：头孢克肟 中间体 合成技术 工艺改进 随着头孢类药物的不断发展，有关此类药物的研发已经成为我国医药领域的发展重点。本文先就中间体合成工艺中常用的方法进行了分析，并重点就头孢克肟传统中间体的合成工艺进行了改进和研究。 一、中间体合成工艺中常用方法分析 1.溶剂法 溶剂法的优点是操作简易、反应剂利用充分、废液产生量低、消耗定额低，且温度稳定。 2.熔融反应 熔融反应的优点在于处理过程简便，配比合理，过程产生

2、的三废少，对环境十分有利。 3.催化反应 一个良好的催化剂，不仅能加快反应的速度，还能减少生产原材料的浪费，使反应更充分，因此，筛选出合适的催化剂是石油化工生产应当重视的重要环节。 4.电解合成 通过电解合成进行生产，可以大大降低生产过程中产生的三废，有效的保护生态环境。因此，应当充分的利用电解合成。 5.外场反应 科技前进的动力很好的推动化学反应技术，运用超声、激光、微波、核辐射以及超高压等高科技可以为化学反应提供力场。 6.生化技术 用生物化工的方法可以将乙烯制成环氧乙烷、丙烯制成环氧丙烷、淀粉制成酒精，还可以利用煤制备出甲烷，不对称合成食品添加剂、医药与香料。此外，还有一些生物制品，例如

3、生物农药、石油蛋白以及生物肥料等。 二、头孢克肟的中间体及其合成工艺 作为头孢克肟合成过程中十分重要的侧链，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯的合成对于头孢克肟的生产而言十分关键。对于次中间体而言，其合成方法很多，多数均是将乙酰乙酸丙烯酯等作为原料，使其同对硝基苄溴发生水解反应而实现的。对于这类合成工艺来说，有些由于原料较难进行制备，或需要使用价格较为昂贵的钯盐，因此，均无法很好地适合工业的大规模生产。 本文结合多种文献资料，对各种合成工艺的优缺点进行了分析，最终选择了乙酰乙酸甲酯作为合成原料，经过溴化反应得 4-溴乙酰乙酸甲酯（1） ，经亚硝化反应得

4、4-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（2） ，经环合反应得 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（3） ，经醚化反应得 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（4） ，经水解反应得 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（5） ，最后经过硫酯化反应得 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（6） ，这六步实现了头孢克肟中间体合成工艺的改进，实践表明，此合成工艺没有特殊反应，且容易进行操作，所获得的产品质量也相对较好。 1.（1）的合成 取 53.4g 的乙酰乙酸甲酯及 2

5、50mL 的二氯甲烷加入到四口瓶中，0-5下充分搅拌，在 1 h 之内缓慢进行 73.6 g 溴的添加，而后继续进行反应，待 TLC（石油醚）无原料点显示之后，依次采用水、饱和碳酸氢钠水溶液（100 mL3）进行洗涤，通过无水硫酸镁进行干燥后过滤，并通过减压将二氯甲烷蒸出，此时可获得浅黄色的油状物，即所合成的 4-溴乙酰乙酸甲酯，此合成体无需进行精制即可在下步反应中使用。 2.（2）的合成 依次在四口瓶中加入上步所得物、冰醋酸 60mL 后进行充分搅拌，同时，采用冰盐浴将其迅速冷却到 5以下，于 1h 之内进行亚硝酸钠 34.2 g 及蒸馏水 200 mL 的添加，而后继续进行搅拌，待反应石油

6、醚无原料点显示后，采用二氯甲烷对反应液进行萃取（100 mL3） ，并采用盐水进行洗涤（100 mL3） ，经过无水硫酸镁的干燥后进行过滤。所得滤液可直接参与下步反应。 3.（3）的合成 依次在四口瓶中加入硫脲 31 g、三乙胺 41.4 g、甲醇 300 mL 后室温下进行充分搅拌，于 1h 之内进行二氯甲烷的滴加，室温条件下反应至石油醚无原料点显示，冷却后过滤，所得滤饼采用体积比为 1：1 的甲醇-水溶液洗涤（100 mL3） ，真空进行干燥可得 50.2%的白色晶体 46.4 g，即所谓的 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯。 4.（4）的合成 依次在四口瓶中加入

7、乙腈 300 mL、 （3）20.1g、无水碳酸钾 13.8g、碘化钠 2.0 g 后充分搅拌，而后加入氯乙酸叔丁酯 16.2g 进行 10h 的回流反应，冷却后加到 400 mL 的水之中，采用乙酸乙酯进行萃取及水洗（100 mL3）后，采用无水硫酸镁进行干燥，活性炭进行脱色后进行过滤，将滤液减压进行浓缩后可析出 70%的白色结晶 23 g。 5.（5）的合成 依次在四口瓶中加入（4）37.8 g、甲醇 250mL 后进行搅拌，待升温到 40后加入浓度为 1 mol/L 的氢氧化钠 240 mL 进行 3h 的反应，待冷却后采用二氯甲烷进行萃取（150 mL3） ，脱色、过滤后冷却，滤液通过

8、盐酸对 pH 调至 2.0，搅拌结晶后过滤、水洗，在乙腈中将所得滤饼进行悬浮搅拌，12h 后进行过滤、干燥，即可得 63.7%的白色结晶（5）23g。 6.（6）的合成 加入乙腈 200mL、 （5）30.1g、二硫化二苯骈噻唑 40g、三乙胺 10.1g搅拌后加入亚磷酸三乙酯 20.8mL 反应，3h 后过滤、乙腈洗涤、真空干燥后即可得到浅黄色 80.1%的（6）31.5 g，纯度可达 99.0%以上。 三、结果分析 本文采用了一锅合成法，因而省去了许多不必要的程序，因此大大简化了操作过程。本文采用了亚磷酸三乙酯-乙腈-三乙胺体系，因此收率不会出现下降，同时还大大降低了生产成本， 且所生成磷酸三乙酯容易除去，且不会对产物造成污染。由此可知，经改进后的合成工艺较传统工艺不仅收效得到了有效提高，而且大大简化了工艺操作过程。 参考文献 1傅雪晶，冯亚青.头孢克肟侧链的合成研究J.合成化学，2004（4）： 348-350，364. 2Debashish D. Novel intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediatesJ.2006（13）：57-61.