1、第三节 先导物的优化 Lead Optimization 一、引 言 p由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为 线索物质 ，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。例如 :可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。p迄今所用的优化方法大都是 经验性 的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。p 优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往
2、要靠药物化学家的知识、经验和直觉 ，而且是个 反复试验 的过程。p 此外，先导物的优化也有出于 专利保护 的考虑。 p 一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定的。 结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计 剖裂物 ； 分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物 ； 将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成 孪生药物或拼合物 。二、先导物优化的一般方法 (一 )剖裂物 先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。 例如 :对镇痛药吗啡 (4-69)进行优化中，累计合成了 1000多个化合物，并揭示了 苯基哌啶
3、 是呈现中枢镇痛作用的 药效团 。 简化的过程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃 (4-70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷 (4-71)最后得到二环系派替啶 (4-72)。应当指出，割裂和简化的结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。五环系吗啡 (4-69) 四环系吗啡喃 (4-70)三环系苯并吗啡烷 (4-71) 二环系派替啶 (4-72)天然产物 曲林菌素 (Asperlicin， 4-73)是缩胆囊素(Cholecystokinin， CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明 苯并二氮卓酮 与 四氢吲哚 片段是重要药效团，并合成了 MK-329(4-74)其活性
4、强于曲林菌素 100000倍， 选择性高，作用时间长，且可口服 。曲林菌素 (Asperlicin， 4-73) MK-329(4-74)(二 )类似物p 先导物优化的结构改造，更常用的方法是 类似物变换 ，即对先导物结构作局部变换或修饰。p 包括：改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子开环成链状物，柔性 -刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等，这些都是 局部变换和修饰 的内容。同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同，即 分子间的差异只是亚甲基的数目不同 。在先导物优化中最常见的同系物操作是 单烷基衍生化 ，不同碳原子数的脂环同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化 是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷基链的增长或缩短，得到活性高或低同系物，这是最常用的设计方法。
