1、中药新药研究面临的挑战及发展趋势张艳军2011年 10月 1主要内容一、药物研发新趋势二、中药新药研究所面临的挑战三、中药、复方研究发展趋势2当前西方制药行业面临的巨大压力 ： 药物发现过程的损耗率显著增加： 疗效差 以及 毒副作用高 两大主要因素各占损耗率的 30%。据 DrugBank数据库统计，至今已有 60多种经美国食品与药品管理局（ FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克 “万络 ”赔2.53亿美元）。 新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均 30个左右下降到 2008和2009年每年只有 20个，而投入却大幅增加。 由于 21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自 2010年
2、起，世界制药行业将遭遇近 40年来首次在利润上的大幅下滑。长期以来药物发现遵循的理念：“一药，一靶，一病 ”的还原论方法指导西方新药研究。一、药物研发新趋势3新药研发年投入 500亿美元以上，但 FDA批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势代谢组学之父 , 英国帝国理工大学 Jeremy Nicholson 教授指出：基于单个靶点高通量筛选的药物研究已经走入 “死胡同 ”，药物开发需要新思维！2003-2008 FDA批准上市的新药41996-2008 FDA批准上市的新药Hughes B. Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8: 93-6. 5新靶标
3、发现 新先导化合物发现 药物开发靶标 新候选物 新药基因 /功能靶标发现靶标确证先导化合物发现先导化合物优化临床前研究临床研究功能基因研究市场 锁匙学说 One gene, one drug, one disease基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药物靶点的高选择性配体。西药创新药物研究流程61893年，有机化学家 Emil Fischer就曾提出了酶与底物的关系是 “钥匙与锁 ”的关系（ “Lock and Key” principle）。锁钥原理（ Lock-and-Key Principle）719601982: NCI From 114,000 plant extract
4、s of 35,000 samples representing 12-13,000 species, two drugs yielding eventual commercial products were developed: -From Camptotheca acuminata-Isolation published in 1966-Failed Clinical trial in early 1970s -Mechanism and derivatives studied by NCI-supported grantees and SmithKline Beecham-Commerc
5、ialized by SKB in mid-1990sTaxolCamptothecin-From Taxus brevifolia-First collected in 1962-Isolation published in 1971-Clinical trials started in 1983-Commercialized by Bristol-Myers Squibb in 1994西药筛选存在的问题8Pre- and Clinical TrialDrugTargetsHigh Throughput ScreeningCompoundsLibraryLeading CompoundsN
6、ovel DrugsModification & optimization西方新药研究体外药效西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1MThe Strategy of Western Drug Discovery9高选择性药物（ selective drugs）治疗复杂疾病的局限 抑制一个靶标不足以引起表型的改变，甚至可能激活疾病系统的中另一相关蛋白，以保护系统功能的稳定，从而导致药物失去功效或产生毒副作用； 单个靶蛋白发生突变导致药物失效，产生耐药性 抑制单个靶蛋白导致细胞代谢系统的不稳定，从而导致严重的毒副作用 选择性药物与靶蛋白之间高亲和度的结合，使细胞正常的生理功能受到阻碍，从而导致严重的毒副作用 选择性药物与其治疗药靶高度特异性的结合的同时，也可能与其它次级药靶部分结合，从而产生毒副作用10
