胃粘膜保护讲座院内.ppt

1、胃粘膜保护研究进展,内 容,胃粘膜保护:认识史胃粘膜保护:细胞与分子机制胃粘膜保护:药物作用机制小结,内 容,胃粘膜保护:认识史胃粘膜保护:细胞与分子机制胃粘膜保护:药物作用机制小结,18世纪法国自然科学家Reaumur发现“将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？”,“胃液为什么不能消化自身?”,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,1. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-532. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学

2、技术出版社:2004，P31,1855年法国实验生理学家Bernard提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”,“胃象瓷器一样耐腐蚀!”,攻击-防御因子的平衡是维护胃健康的基础,1963年Shay和Sun提出:胃粘膜攻击-防御因子平衡理论,1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序12.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.,1964年Davenport发现： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”1,1975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现：

3、 “前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”2,1. Davenport HW. Digestion. 1972;5:1622.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764,“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现,全面阐述胃粘膜保护机制,1996年Wallace全面阐述胃粘膜屏障： 根据解剖和功能将胃粘膜的防御修复分为五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2,1.粘液HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与

4、临床，上海科学技术出版社:2004,P32,厚度：平均180m,呈连续性分布主要成分:保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障,H+HCO3-,减慢H+扩散, 形成PH阶差,表层:糖蛋白次层:磷脂,1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33,1.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35,防御修复第二层次:上皮屏障

5、,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层 HE,运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素(PGs),一氧化氮(NO),降钙素基因相关肽(CGRP)能显著增加GMBF,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gas

6、tric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应,1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1

7、161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,Normal Mild Moderate Marked,EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近多能干细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复：,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床,

8、上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子1,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。,bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,碱性成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF ，显著促进肉芽组织内新生血管生成。,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):

9、9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子2,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,其它防御修复因子:三叶肽,TFF1遍布胃上皮,TFF2远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3全小肠和大肠上皮,1 国外医学药学分册，2001，28（5）：257632 胃粘膜损伤与保护基础与临

10、床，上海科学技术出版社：2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡。,其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP),HSP70在大鼠应

11、激状态下胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971,内 容,胃粘膜保护:认识史胃粘膜保护:细胞与分子机制胃粘膜保护:药物作用机制达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂小结,能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物胃粘膜保护剂,胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘膜保护剂,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,胃粘膜保护的药效机制,覆盖形成保护层，隔离损伤因子粘液糖蛋白/磷脂HCO3-上皮细胞更新速度前列腺素,血流量巯基，氧自由基EGF及其受体,bFGF及其受体,药物保护胃粘膜作用机理含以下环节,1中国医院

12、用药评价与分析，2003，3（3）：13372国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,胃粘膜保护剂药效学分类,单纯胃粘膜保护剂：前列腺素类衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麦滋林硫糖铝兼有杀Hp作用:铋剂兼有抗酸作用:氢氧化铝兼有抗酸抗胆汁作用:铝碳酸镁(达喜),国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,胃粘膜保护剂药代动力学,二种作用方式：吸收入血,全身性作用：前列腺素类衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麦滋林不吸收入血,消化道局部作用铋剂铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁,国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床

13、信息参考，四川科学技术出版社:2004,常用胃粘膜保护剂前列腺素类衍生物,代表药物：米索前列醇(喜克溃)药动力学：口服1.5小时后完全吸收，肝肾肠胃组织浓度高，75随尿排出药效学：增加胃粘液合成与分泌促进HCO3分泌增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌不良反应：腹泻，妊娠子宫收缩，孕妇禁用,1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,有效成分：萜的衍生物药动学：口服吸收后广泛分布于各组织，以消化道、肝胰、肾组织浓度高，大多以原形经呼吸道、肾脏和粪便排出。药效学：促进胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成促

14、进前列腺素合成改善胃粘膜血流量不良反应：有时有便秘，腹泻，肝脏GPT升高，胆固醇升高，头痛等。,常用胃粘膜保护剂替普瑞酮,1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042MIMS,中国药品手册年刊，2003,常用胃粘膜保护剂瑞巴派特,有效成分：瑞巴派特（膜固斯达）药动学： 口服吸收良好，0.54小时血药浓度达峰，半衰期2小时，大部分以原药从尿排出。药效学：增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量清除氧自由基促进EGF及其受体表达不良反应： 可有白细胞减少，肝脏GPT升高，血尿素氮升高，眩晕等。,1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息

15、参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,有效成分：L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸水溶性奥是来自甘菊花的成分药动学： 口服后12小时达最大血药浓度，肝肾浓度高。药效学：促进前列腺素合成营养胃粘膜，促进细胞增殖不良反应：偶有肝脏GPT升高，颜面潮红，便秘、腹泻等。,常用胃粘膜保护剂麦滋林,艹,1麦滋林药品说明书2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:20043国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004,常用胃粘膜保护剂吉法酯,有效成分：金合欢乙酸香叶醇酯药动学：口服易吸收，广泛分布于

16、各组织，胃肠组织浓度较高，经肝脏代谢。药效学：促进前列腺素合成促进胃粘膜上皮的再生与修复不良反应：偶见心悸，口干，便秘等,1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,代表药物：胶体次枸橼酸铋药动学：口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出药效学：与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物，主要覆盖溃疡面，形成保护屏障刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激内源性前列腺素释放改善胃粘膜血流杀灭Hp不良反应：口内有氨味、舌苔及粪便呈黑色,常用胃粘膜保护剂铋剂,1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考

17、，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,常用胃粘膜保护剂硫糖铝,有效成分：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。 药动学：口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出药效学：在溃疡或炎症处覆盖形成保护膜促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌促进前列腺素合成增加胃粘膜血流促进生长因子的合成不良反应：因含铝，便秘多见,1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,活性成分: 铝碳酸镁, Al2Mg6(OH)16CO3.4H2O剂型：咀嚼片达喜咀嚼后

18、崩解，活性成分铝碳酸镁释放，形成层状网络晶格结构,Talcid Factbook, 2003,达喜层状晶格保护层作为HCO3-的储池修补粘液 HCO3-屏障,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,1Talcid Factbook, 20032 Miederer SE. World Congress of Gastroenterology, Sydney, 1990,达喜在胃粘膜局部，上调防御修复系统,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,胃肠病学，1999,4(3):137-9.,比正常对照组P0.05*比乙醇组P0.05,大鼠胃粘膜氨基己糖(g/mg组织),*,比色法检测：达喜上调胃粘膜氨基己糖含量,达

19、喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,放免法检测：达喜上调胃粘膜前列腺素水平,无显著性差异,消炎痛治疗前,消炎痛,消炎痛+达喜,0,10,5,15,20,类风湿患者活胃粘膜PGE2含量（g/g),达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,吲哚美辛组,大鼠胃粘膜血流量(U/mV),第二军医大学学报，2000，21（2）：1568,激光多普勒血流仪检测: 达喜显著提高胃粘膜血流量（GMBF）,吲哚美辛达喜组,P0.01,*,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,免疫荧光法检测：达喜上调溃疡组织表皮生长因子EGF及其受体表达,Tarnawski AS, et al. J Physiol Paris, 2000, 94: 9

20、3-98,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,RT/PCR法检测：达喜上调溃疡组织成纤维生长因子bFGF及其受体表达,bFGF及FGFR-1的mRNA表达与安慰剂组比值,P 0.01 *,P 0.01 *,安慰剂达喜,Tarnawski A,et al. Gastroenterology 1996;110(Suppl 4): A276.,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,达喜增强EGF&bFGF，促进粘膜损伤修复,1 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-132 李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床3

21、Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,达喜沉积在上消化道粘膜,层状网络晶格表层吸附胃腔内胆汁酸,1Talcid Factbook, 20032许国铭主编.胆汁反流相关性疾病.上海科学技术出版社,2002:P93,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,极性低毒性胆酸,次极性中毒性胆酸,非极性高毒性胆酸,达喜胆酸吸附率,65,90,100,1 胆汁反流相关性疾病.上海:上海科学技术出版社,20022 Kurtz W et al. Z Gastroenterol, 1991,

22、29:237-41,达喜对毒性强的非极性胆酸吸附率达100%， 避免游离胆酸接触损伤粘膜,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,乙醇粘膜损伤指数评估:达喜粘膜保护优于常用胃粘膜保护剂,王立新，周丽雅,林三仁.北京医科大学第三医院消化疾病研究中心,大鼠粘膜损伤指数(mm),与对照组比较：*P0.001, *P0.01,*P0.05,消炎痛粘膜损伤指数评估:达喜粘膜保护优于常用胃粘膜保护剂,王立新，周丽雅,林三仁.北京医科大学第三医院消化疾病研究中心,小 结,“攻击防御”因子平衡是维护胃健康的基础胃防御修复系统按解剖与功能分五个层次，是一个立体的，相互联系的网络体系能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物称胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂按药代方式分为吸收入血全身性作用和不吸收入血消化道局部作用二类。胃粘膜保护剂保护胃粘膜的药效机理大致相同：促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌，促进前列腺素合成，增加胃粘膜血流，促进生长因子的合成等。,谢 谢,