此胍非彼胍—原研品质,60年铸就经典.pptx

1、此胍非彼胍 原研品质，60年铸就经典,1,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,内容,2,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,一株神奇草药开启糖尿病防治之门,3,1.Hadden. J R Coll Physicians Edinb, 2005;(35): 258-260.;2.Witter LA. J Clin Invest, 2001;108(8):1105-1107.,1550年，纸质记录植物成分治疗糖尿病1568年，英国开始种植山羊豆，早期用于治疗瘟疫发汗、奶牛的催奶中世纪，山羊豆可以减轻糖尿病的尿频

2、症状,二甲双胍由山羊豆提取，降糖活性成分异戊烯胍。早期在甲状旁腺功能减退患者中输注胍类可达到降低血糖效果2,山羊豆古老的神奇草药1-2,山羊豆碱,胍,双胍,双胍中的两个胍环被发现对治疗糖尿病有效， 20世纪50年代三种双胍类药物(二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍)用于糖尿病治疗。因苯乙双胍导致乳酸性酸中毒风险较高，双胍类药物一度退出市场。1957年，在法国科学家的努力下，二甲双胍首次应用于临床，并发表了第一篇临床研究文章。,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,20世纪原研二甲双胍格华止在不同国家相继上市拥有60年临床应用经验,4,*格华止XR为缓释剂,CH

3、N/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,大型研究奠定二甲双胍一线首选地位被全球各权威指南推荐为T2DM的治疗基石,5,DPP研究4:二甲双胍预防IGT向糖尿病转化,全球国际糖尿病联盟(IDF)5：二甲双胍作为T2DM治疗基石,欧美ADA/EASD指南6：贯穿治疗全程的一线用药,中国CDS指南7:二甲双胍为新诊断患者(不论BMI)的一线首选用药,1.DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995;333(9):541-9. ; 2.Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7

4、.;3.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.; 4. N Engl J Med. 2002;346:393-403.; 5. IDF 2005, Global Guideline for T2DM.; 6. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.; 7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).,UKPDS研究3:格华止较单纯饮食控制、磺脲或胰岛素更具心血管保护作用,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,直接作用：通过

5、激活AMPK，抑制mTOR信号通路，减少蛋白合成和细胞增殖2间接作用：与改善胰岛素抵抗及降糖作用有关2,对代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病的效果与改善胰岛素抵抗相关3,二甲双胍的抗衰老作用可能与改善体能、增加AMPK活性和抗氧化效应等相关1,二甲双胍历久弥新，降糖外作用不断被发现,1. Martin-Montalvo A, et al. Nat Commun. 2013;4:2192.; 2. Dowling RJ, et al. Breast Cancer Res. 2015;17:32.;3. 贝利等著；余学锋译.二甲双胍金标准M.上海:上海科学技

6、术出版社,2009:231-252.,6,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,格华止作为原研药，是全球二甲双胍市场的领导者,7,原研二甲双胍的速释剂型；60年的临床应用，改善患者血糖控制的首选基础用药。,原研二甲双胍的缓释剂型；每日1次，显著改善胃肠耐受性，提高患者血糖管理依从性，更好控制血糖。,默克目前全球最大的二甲双胍生产商,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,内容,8,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,中国有1个格华止和190个二甲双胍仿制药,http:/

7、 2.盐酸二甲双胍缓释片，进口药品2个均为格华止缓释片的两种不同包装,9,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,* FDA：What Are Generic Drugs?,FDA要求：仿制药必须符合以下条件才能被批准上市,10,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,FDA要求：仿制药应该经历的相关研究阶段,11,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,我国早期对仿制品的要求相对宽松,12,1.牛剑钊,等.我国仿制药研究及监管现状.中国新药杂志.2014;23(1):6-1

8、0.；2. 国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知（http:/ Valid until May.2018,我国仿制药在执行WHO标准仍然存在较大差距（问卷调查）,13,选择国内50家口服固体化学仿制药物生产企业进行问卷调查，回收47份有效问卷（回收率94%），以了解中国仿制药执行WHO GMP标准的差距。被调查企业从地域分布和年销售收入均代表当前中国药品生产企业特点,黄宝斌等,中国新药杂志. 2015;24(7):725-9.,认为存在差别的技术领域,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,仿制药申报明确规定在体外至少要进行四种pH条件下的溶出

9、度曲线，只有都与原研药剂相一致方可申报。各生产企业严格按照医疗用药品品质情报集（又称橙皮书）中收列的药品有效成分、制剂类型、规格、参比制剂的生产厂家、溶出参数、四条溶出曲线等进行质量控制。后期不定期抽查,仅要求符合既有质量标准中规定的溶出度试验即可(一个介质、一个时间点、一个限度，且还往往采用了高转速溶出介质中添加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂)造成目前国内部分固体制剂(尤其难溶性药物和缓控释制剂)仿制药临床疗效与进口原研品相比差强人意的结果,谢沐风，药品评价，2010年第7卷第14期：19-23,中国早期规定（2002-2006年）,日本规定,我国早期对仿制药溶出度的规定比较宽松,14,CH

10、N/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,我国早期对于药代动力学参数的规定比较宽松,*Tamboli A M, Todkar P, Zope P, et al. An Overview on Bioequivalence: Regulatory Consideration for Generic Drug Products. J Bioequiv Availab 2: 086-092. doi: 10.4172/jbb. 1000037J. 2010.; *化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 2005,15,CHN/GLUP/0517/00

11、53 Valid until May.2018,生物等效 = 临床等效,原研药物 vs. 仿制药的差异,如仿制药的生物利用度是原研药的85%，而另外一个仿制药为115%，那么此两种药均可被FDA批准，但是它们在体内的过程存在30%的差异因此不建议治疗过程中在两种仿制药之间随意替换4,-20%到+25%生物利用度对照(示意图),1.黄晓龙.关于药学对比研究的几点要求. 国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部.; 2.赵黎力. 新药与临床, 1993, 12(6): 373-374.;3.SFDA. 化学药制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则. 2005.; 4.张程亮, 等. 药品

12、评价, 2010, 7(20): 23-27.,16,仿制药2,115%,100%,85%,30%,？,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,提高我国仿制药质量势在必行 十二五规划提出仿制药质量与疗效一致性评价,17,CFDA=中国食品药品监督管理总局,http:/ Valid until May.2018,4类盐酸二甲双胍仿制药需在2018年底前完成一致性评价,18,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,内容,19,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格华止普通

13、片部分国产二甲双胍不同批次的溶出度差异较大,3批次格华止（盐酸二甲双胍片）溶出曲线,3批次国内某厂盐酸二甲双胍片溶出曲线,国内样品溶出曲线不规律，3批次样品平行性不良，曲线形状与原研厂产品差异大，提示该厂家的制剂工艺较不稳定。,20,薛晶等. 中国新药杂志 2011,20(3):274-279.,二甲双胍 普通片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格华止XR(缓释片)： 国产二甲双胍缓释片体外释放度存在差异，且低于格华止缓释片,21,不同国产制剂对比格华止缓释片的相似因子：以不同国产盐酸二甲双胍缓释片与格华止缓释片的释放度进行比较，因子值大于5

14、0，可认为该厂制剂与格华止缓释片的释药行为一致，且与格华止缓释片的体外释药行为具有相似性。,提示：制剂工艺的差异，导致生物利用度不足，影响临床疗效,吴燕等. 安徽医药 2014,18(6):1050-1052.,二甲双胍 缓释片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,二甲双胍肠溶片仅在中国上市,血糖, 吸收少，疗效差,作用原理：通过改变二甲双胍释放部位，即在小肠中才开始崩裂溶解，从而降低胃肠道反应临床疗效：二甲双胍在吸收窗（胃肠道上端）被有效吸收大大降低，严重影响临床疗效,二甲双胍 肠溶片,22,CHN/GLUP/0517/0053 Valid unt

15、il May.2018,相比二甲双胍普通片：肠溶片吸收不完全，生物利用度普遍低,23,张丹, 等. 中国药学杂志 2012,47(18):1565-1569.,二甲双胍 肠溶片,单剂量口服三种盐酸二甲双胍制剂（500mg）的血药浓度,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,相比格华止普通片：国产二甲双胍肠溶片生物利用度低，生物不等效性风险高,24,*AUC表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常用于评价药物的吸收程度。AUC0-表示时间从0到无穷大时,期间的血药浓度时间曲线下面积,张丹.盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再

16、评价. 中国药学杂志. 2012,47(18):1565-1569.,二甲双胍 肠溶片,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,25,基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,了解盐酸二甲双胍仿制药的一致性，以促进临床用药选择的有效与安全,26,翟所迪，临床药物治疗杂志第14卷第4期，2016年7月,计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库，检索时间从建库至2015年10月，纳入对比国产制剂与格华止的体外溶出试验、生物等效性试验和临床有效性与

17、安全性的随机对照试验，按类型进行定性或定量分析,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,体外溶出度和(或)溶出参数： 部分国产制剂与格华止存在差异，明显不一致,27,共纳入7篇溶出试验，其中5篇提示国产普通和缓释制剂的溶出度和（或）溶出参数与格华止相比存在显著差异。,翟所迪，临床药物治疗杂志第14卷第4期，2016年7月,结论,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,生物等效性：部分国产制剂与格华止不等效，有显著差异,共纳入7篇有可比参数的计算结果，其中3篇提示国产制剂在生物等效性方面与格华止不等效。,28,翟所迪

18、，临床药物治疗杂志第14卷第4期，2016年7月,结论,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,临床疗效：格华止在部分有效性指标上可能优于国产缓释片,共纳入5篇随机对照试验，其中3篇提示格华止普通片在临床疗效的数值上优于国产缓释片。,29,翟所迪，临床药物治疗杂志第14卷第4期，2016年7月,结论,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,不良反应发生率：格华止比国产制剂胃肠道不良反应和低血糖发生率低,30,研究设计：纳入100名既往未用过双胍类降糖药物的初诊2型糖尿病患者，年龄28-65岁，随机接受格华止（n=5

19、0）或国产二甲双胍（n=50）治疗8周。研究结果：两组在改善血糖方面均有明显疗效（无统计学差异，P0.05），格华止组胃肠道不良反应和低血糖发生人次更少（有统计学差异，P均0.05）。,李凌云. 实用中西医结合临床 2009,9(3):37-38.,研究证据,格华止(n=50),国产二甲双胍(n=50),格华止(n=50),国产二甲双胍(n=50),CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,截止目前，尚无一个二甲双胍仿制药通过一次性评价格华止原研品质，60年临床经验铸就经典,31,格华止说明书2013年中国2型糖尿病防治指南,循证证据,降糖疗效,CHN/G

20、LUP/0517/0053 Valid until May.2018,内容,32,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,1. 马郑等,中南药学.2015;13(6):663-6.; 2. 焦玉红等,科技与企业.2015;4:227.,原研药与仿制药在生产体系的各环节有差别,33,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,默克原研药物从研发到上市始终重视安全性,34,药品上市,实验室研发出一种药物,药物需要通过临床试验的检验,从最初的3期临床试验开始记录所有不良事件,不良事件会纳入主要产品特性总结及包装说明书,公司核

21、心安全信息数据记录在研究者手册中,药品上市,上市后的药品还需要进行其他观察性研究，如上市后安全性研究，临床试验4期等,通过不同方式筛选不良事件：*DSUR/PSUR: 定期安全性更新报告（PSURs） *信号检测：基于临床评价通过定量(“自动化”或“数据挖掘技术”)技术和定性方法来监测非预期的发现,3%的药品可能撤市，其原因为上市后发现的产品副作用。,超过50%的CCSI(公司核心安全信息)以及包装说明书会在产品上市后进行相应更改。,不同时期临床试验参与的患者人数0期 10至151期 20至802期 50至2003期 200至1万 4期 1千至1百万,上市前,上市后,CHN/GLUP/0517

22、/0053 Valid until May.2018,药师对二甲双胍原研药与仿制药态度的调查显示：65%的药师会向家人推荐原研药,35,Data on file,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,36,Data on file,药师对二甲双胍原研药与仿制药态度的调查显示：二甲双胍原研药疗效更优，安全性更好,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,总结,37,历经60年，格华止在生产体系、安全性监测上确保了原研品质；截止目前，我国尚无二甲双胍仿制药物通过一致性评价，还未被证明与原研药格华止在生物等效性、临床疗效与安全性的一致；仿制药一致性评价制度有利于提高我国仿制药的质量。,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,谢 谢！,原研品质，60年铸就经典,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,