药理学胰岛素和抗糖尿病药.ppt

1、1,33 胰岛素和抗糖尿病药Insulin & Antidiabetic Drugs,2,本章内容,1、糖尿病(Diabetes Mellitus)2、胰岛素(Insulin)3、口服降血糖药(Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类(Sulfonylureas) 3-2 双胍类(Biguanides) 3-3 -葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitors) 3-4 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)4、新型降血糖药：GLP-1类似物和DPP-4抑制剂,3,Diabetes Mellitus,糖尿病(diabetes mell

2、itus)：由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病。 以慢性高血糖为特征。 显著高血糖的症状：多尿、多饮、多食及体重减轻。,4,Diabetes Mellitus,1999年，WHO提出的新分型标准：临床阶段分型： 正常血糖、正常糖耐量阶段 高血糖阶段糖耐量减退（IGT）及（或）糖耐量异常(IFG)；糖尿病。,5,Diabetes Mellitus,6,Diabetes Mellitus,以病因为依据:（四型）Type 1 diabetes mellitus 由于细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏. （1）自身免疫性（免疫介导糖尿病） （2）特发性糖尿病（原因未明确）T

3、ype 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗,7,Diabetes Mellitus,8,Diabetes Mellitus,Type 3 diabetes mellitus 1、胰岛细胞功能基因异常 2、胰岛素作用基因异常 3、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4、药物和化学制剂诱导的糖尿病 5、内分泌疾病 6、感染 7、非常见型免疫介导性糖尿病 8、其他伴有糖尿病的遗传综合征,9,Diabetes Mellitus,Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖尿病。 怀

4、孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。,10,Diabetes Mellitus,11,治疗糖尿病药物的分类,胰岛素口服降糖药 ： 磺酰脲类：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； 双胍类：苯乙福明，二甲双胍； -葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 胰岛素增敏剂：罗格列酮新型降血糖药：艾塞那肽,12,Insulin,胰岛 A细胞分泌：胰高血糖素 B细胞分泌：胰岛素 D细胞分泌：生长抑素 相互产生旁分泌调节。 Insulin: A链：21aa残基 B链：30aa残基 二硫键相连。,13,Insulin,1、分泌： 血糖浓度2、调节 -糖 -化学调节 -激素调节 -神经调节3、

5、消除 60% -肝脏 40% -肾 -Insulin-treated 60% -肾 40% -肝脏,14,Insulin,【生理及药理作用】1.代谢作用 糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧酵解、糖原合成， 抑制糖原分解、异生血糖； 脂肪代谢：促合成、抑分解游离脂肪酸，酮体；,15,Insulin,【生理及药理作用】1.代谢作用 蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解； 促K+内流，提高细胞内K+浓度。,16,Insulin,【生理及药理作用】 2.促生长作用： 结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。,17,Insulin,【

6、作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。受体:两个a亚单位 膜外 含Insulin结合部位 两个亚单位 跨膜蛋白 有酪氨酸蛋白激酶TPK活性与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。,18,Insulin,【临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 1型； 饮食及口服药物不能控制的2型（重症）， 酮症酸中毒时； 合并感染、应激时； 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2.细胞内缺K+（GIP） 防治心梗时心律失常。,19,Insulin,【不良反应】 1.血糖过低 严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。 2.反应性高血糖 3.过敏 一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。 4.胰岛素耐受（抵抗性） 急

7、性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。 慢性：体内生成胰岛素抗体。 5.脂肪萎缩（注射部位，女男）。应用高纯度反应。,20,Insulin,【药物相互作用】 增强其作用：保泰松，乙醇（抑制糖异生）； 拮抗其作用： 噻嗪类、速尿（抑制胰岛素分泌）； 糖皮质激素，肾上腺素，受体激动药（升高血糖）。,21,Insulin,Syringe Portable Pen Injector Insulin PumpsInhaled Insulin,22,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,磺酰脲类： 一代： 甲苯磺丁脲 (tolbutamide，D-860, 甲糖宁）

8、氯磺丙脲（chlorpropamide） 二代： 格列本脲（glibenclamide，优降糖） 格列喹酮（gliqridone，糖适平） 格列齐特（gliclazide，达美康）,23,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【药理作用与机制】 .降血糖： 对功能尚存者，促B细胞释放Insulin； 增强其作用；（降低代谢；增强靶细胞的敏感性；久用促生长抑素释放，使胰高血糖素） .抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。 .影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性预防、减少并发症。,24,O

9、ral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【体内过程】 口服吸收好，2-6h达峰浓度，血浆蛋白结合率高，格列美脲达99.5%，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外，消除快。 氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。,25,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【临床应用】 1.糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。 2.尿崩症（氯磺丙脲）。,26,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【不良反应】 胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），应定期查肝功。 低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。 少数：过敏

10、、共济失调、白细胞减少，血小板减少等。 长效制剂突发性严重低血糖死亡，不可逆脑损伤，需反复注射葡萄糖解救。,27,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【相互作用】 蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。,28,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,双胍类： 二甲双胍（甲福明、降糖片） 丁双胍（丁福明）； 苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）有些国家停用。,29,Oral Hypoglycemic

11、 Drugs -biguanides,【药理作用】 仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。 .促组织摄取葡萄糖； .增加无氧酵解； .减少肠道葡萄糖吸收；.减少肝内糖异生； .增强胰岛素作用； .拮抗胰高血糖素。 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.,30,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【临床应用】 用于轻、中度II型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。 也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人 增强疗效，减少胰岛素用量。,31,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【不良反应】 一般：口

12、臭，胃肠道反应发生率高。抑制VB12 吸收巨幼红细胞贫血。 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用（每日不超过75mg）。,32,Oral Hypoglycemic Drugs -glucosidase inhibitors,阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【药理作用】 在小肠竞争抑制-葡萄糖苷酶延缓葡萄糖产生血糖。【临床应用】 轻，中度2型病人，单用餐后血糖值，波动。 用胰岛素、磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。,33,Oral Hypoglycemic Drugs -glucosida

13、se inhibitors,【不良反应】 产气腹胀，嗳气，排气增加。 慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。 本身不易引起低血糖，但与其他降糖药合用协同降糖低血糖，需补葡萄糖。,34,Oral Hypoglycemic Drugs -thiazolidinediones,胰岛素增敏剂：一类新型的治疗糖尿病的药物。 罗格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)、 恩格列酮(englitazone)、 环格列酮(ciglitazone),35,Oral Hypoglycemic Drugs -thiazolidinediones,1.降血糖 改善胰岛素抵抗性

14、，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 机制未明，可能是过氧化物增殖体活性受体(PPAR)的激活剂。2.改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。 用于他药疗效不佳的型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少，低血糖发生率低。,GLP-1类似物（胰高血糖素样肽1）DPP-4抑制剂（二肽基肽酶4）,GLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽DPP-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀,新型降糖药,肠促胰素效应,静脉血糖浓度(mg/dL),时间(分钟),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,18

15、0,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(分钟),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,平均值 SE; N=6; *p.05; 01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society .,口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,2型糖尿病患者肠促素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40

16、,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*p.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素。胰高血糖素样肽1 (GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌；作用于体内多个部位: 胰腺细胞和细胞、胃肠道、中

17、枢神经系统及心脏等；其作用是通过特异受体介导的。,肠促胰素,41,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,GLP-1 通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用；葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用；延缓胃排空；改善细胞功能；增加细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）。此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,GLP-1的作用机制,胰高糖素样肽 1 (GLP-1)迅速被二肽基肽酶-4 (DPP-

18、4)灭活啮齿类动物中，皮下注射GLP-1后，GLP-1的血浆浓度迅速降低,肠促胰素,DPP4的作用机制,45,目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,艾塞那肽不被DPP-4降解,DDP-4抑制剂西他列汀,2006年10月FDA批准上市；西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增

19、加其含量；口服制剂、每日一次、给药方便；几乎不发生低血糖；不会引起体重增加。,48,糖尿病的治疗原则,饮食控制： 控制进食的总热量， 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物运动疗法： 适当的运动，控制体重药物疗法：遵医嘱教育：学习糖尿病相关的知识监测血糖水平,49,Diabetes Mellitus,【临床表现】1、代谢紊乱综合症：胰岛素高血糖多饮,多食,多尿, 体重减轻；2、急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒；,50,Diabetes Mellitus,【临床表现】3、慢性并发症： （1）糖尿病肾病 （2）糖尿病视网膜病变 （3）糖尿病性心脏病变 （4）糖尿病性脑血管病变 （5）糖尿病神

20、经病变 （6）眼的其他病变 （7）糖尿病足,51,Diabetes Mellitus,52,Diabetes Mellitus,【实验室检查】1、尿 肾糖阈：血糖 160180mg/dL2、血糖：判断糖尿病病情和疗效的主要指标3、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）4、糖化血红蛋白A1（GHbA1） 反映取血前812周的平均血糖状况,53,Diabetes Mellitus,【实验室检查】5、自身免疫反应的标志性抗体 1）胰岛细胞抗体（ICA）； 2）胰岛素自身抗体（IAA）； 3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）6、血浆胰岛素和C肽测定 血浆胰岛素：细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆C肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确反映胰岛细胞功能。,糖尿病的诊断步骤,OGTT口服葡萄糖耐量试验 NGT糖耐量正常 IGT糖耐量减低,