2016国家卫生计生委拟推荐.DOC

1、12016年度国家卫生计生委拟推荐国家科学技术奖项目公示内容自然科学奖一、 项目名称：生殖调控和发育源性疾病分子机理二、 推荐单位（专家）意见本项目从生命最早期阶段关注发育源性疾病，围绕配子发生、胚胎发育、着床妊娠等生殖过程和生命早期发育阶段，研究生殖过程关键事件的调控机制及因调控紊乱导致糖尿病、肥胖等发育源性疾病的分子机理。项目首次系统研究了 Na+，K+，Ca 2+，Cl -，AQP 等离子通道蛋白在调节子宫内膜容受性建立、着床和蜕膜化过程中的作用，揭示了通道蛋白在生殖调控过程中的新机制；通过研究早期胚胎丢失的表观遗传失衡机制，揭示 DNA 甲基化维持、泛素化调节在胚胎发育及蜕膜化中起重要

2、的作用；证明染色体的同源重组交换和 miR-383 与精子发生密切相关，miRNA-224 通过影响颗粒细胞雌激素分泌调控卵子的发生；从发育源性角度研究糖尿病等重大慢病的发生机制，发现精子源性糖尿病代间及跨代传递的表观遗传新机制，证明成年期疾病的发育源性可前移到配子胚胎阶段；在国际上首先发现下丘脑神经干细胞在调节能量代谢中的重要功能，揭示了肥胖等营养性代谢疾病发生发展的中枢神经调节机制。项目论文发表于 Nat Med ，Nat Cell Biol，Diabetes 等国际著名期刊，其中 1 篇论文入选为国际 Faculty of 1000；被 Nat Med，Nat Rev Endocrino

3、l，Cell Stem Cell，Cell Metab 等知名杂志引用，总引用次数 254次，单篇应用次数 98 次，受到同行和国外学术媒体的高度评价。 推荐该项目为国家自然科学奖 二 等奖。三、 项目简介2生命早期的发育状态与个体远期健康密切相关，生殖过程是生命发生的最早阶段，也是发育源性疾病致病的敏感时期。本项目分别从配子发生、胚胎发育、着床妊娠等等生殖过程和生命早期发育阶段，研究生殖过程关键事件调控机制及因调控紊乱导致糖尿病、肥胖等发育源性疾病的分子机理，将发育源性疾病研究的关注点前移至生命发生的早期阶段，发展了成年期疾病的宫内胎儿起源学说，建立了配子胚胎源性疾病的新假说。本项目的研究内

4、容、科学发现点及科学价值表现在： 系统阐述了包括 Na+, K+，水通道蛋白(AQP)及 Ca2+调节蛋白，在早期胚胎孵出，诱导子宫内膜形成容受状态，促进母胎识别及胚胎着床，完成子宫基质-蜕膜转化等生殖关键事件中的重要作用及其调控新机制；阐明环境因素通过Cl-通道（CFTR）调控胚胎发育表观遗传调节机制。相关研究发表在 Nat Med、Cell Res 等著名杂志，Nature China 对此进行 highlight 并撰文评述；证实人类早期妊娠丢失（EPL）绒毛中存在 DNA 甲基化维持功能缺陷，阐明了 DNA 甲基化维持在胚胎发育中的重要作用；首次发现蜕膜组织泛素化参与调控内质网应激状态

5、维持早期妊娠，揭示了泛素化调节在早期妊娠维持中的分子机制，研究论文发表于 JCEM 及 BMC Med 等杂志；首次发现 9 号染色体异常影响重组交换，提出同源染色体重组交换与精子发生密切相关，是男性不育的新病因；发现 miR-383-IRF1-pRb pathway 参与精子发生过程，miR-224 调控颗粒细胞增殖和雌激素分泌而影响卵母细胞发育的新机制。相关研究作为封面论文发表在 Hum Mol Genet，被 Mol Endocrinol列为“推荐论文” ；创新性的阐明了精子源性糖尿病的代间及跨代表观遗传机制，为成年疾病的研究提供配子/胚胎发育源性的理论依据；国际首次发现下丘脑神经干细胞

6、在调节能量代谢中的重要功能，揭示了下丘脑通过下丘脑神经干细胞调节能量代谢的细胞学机制，阐明了发育源性肥胖等营养性代谢疾病发生发展的中枢神经调节新机制。其中精子源性糖尿病研究论文发表于 Diabetes，被 Cell Metab，Nature Rev Endocrinol，Hum Reprod Update 等生殖医学 TOP 期刊杂志正向引用和进一步的研究证实；下丘脑神经干细胞调节能量代谢的研究论文发表在 Nat Cell Bio，杂志撰稿发表相关特邀评论，并入选为国际 Faculty of 31000。项目 8 篇代表性论文引用次数已达到 261 次,20 篇主要论文的总引用次数达 450

7、次，单篇应用次数 98 次，受到同行和国外学术媒体的高度评价。四、 客观评价有关上皮细胞 ENaC 在启动和蜕膜化维持中的机制研究 2012 年分别发表在国际 Top 期刊 Nat Med（ Ruan YC,2012,18(7):1112-1117） ，该研究成果发表至今，已被数个著名杂志论文引用，其中包括 Nat Med、PLOS GENETICS 等国际高端杂志，三年时间的引用频次已达 31 次。 Nature China及生物通分别发表了针对该论文的评论：“该研究不仅揭示了胚胎植入启动谜团，还阐述了流产或试管婴儿成功率低下的一个重要原因，亦为治疗不孕及进行避孕提供了新方法” 。上述研究和

8、评论使人们认识到 ENaC 在早期妊娠建立和维持中具有重要作用。有关 CFTR 对植入前胚胎孵出作用的机制研究 2012 年发表在国际 Top 期刊Cell Research（Lu YC, 2012,22(10):1453-1466） ，生殖医学 Top 期刊 Fertil Steril 引用了本研究结果，并在此基础上研究了精子 miRNA-125 的表达。生物谷（）也对我们的研究结果进行了报道，认为 CFTR 在联系着床前胚胎微环境中 HCO3-与 miR-125b 活化的信号转导过程中发挥重要作用。研究结果提示 CFTR 可能感知多种环境改变，并将之转化为表观遗传的改变，为离子通道和表观遗

9、传学的研究开辟新方向和新思路。有关 GDM 致子代印记基因异常的论文于 2012 年发表于国际权威期刊Diabetes （Ding GL,2012,61(5):1133-1142） ，发表后得到广泛关注，被 Cell Metabolism，Nature Review Endocrinology，Human Reproduction Update 等杂志论文引用，被引 39 次。并于 2013 年受 Springer 出版社特邀撰写专著Gamete and Embryo-fetal Origins of Adult Diseases 并在全球公开发行，将慢性疾病研究的关注点进一步前移至配子发生时

10、期，强调了环境因素对配子发生、胚胎发育及出生健康的影响。有关下丘脑神经干细胞功能研究的文章发表在 Nature Cell Biology 上的文章上，受到极大关注，被 Faculty 1000 推荐。并受到了 Nature Cell 4Biology 杂志撰稿发表相关特邀评论。他们提出：此项研究是对下丘脑神经再生工作一个全新开拓，并提展示“肥胖是一种神经退行性疾病”的全新观点。 本项目共发表代表性论文 20 篇，分别发表于 Nat Med， Nat Cell Biol， Diabetes， Hum Mol Genet， Small， Cell Res， Mol Endocrinol，J Cli

11、n Endocrinol Metab 等国际著名期刊，其中有关下丘脑神经干细胞功能研究论文入选为国际 Faculty of 1000。项目 8 篇代表性论文引用次数已达到 261 次。五、 代表性论文专著目录（8 篇）序号论文专著名称/刊名/作者影响因子年卷页码（xx 年 xx卷 xx 页）发表时间年月 日通讯作者第一作者国内作者SCI他引次数他引总次数知识产权是否归国内所有1Activation of the epithelial Na(+) channel triggers prostaglandin E(2) release and production required for emb

12、ryo implantation. /Nature Medicine./Ruan YC, Guo JH, Liu X, Zhang R, Tsang LL, Dong JD, Chen H, Yu MK, Jiang X, Zhang XH, Fok KL, Chung YW, Huang H*, Zhou WL*, Chan HC*27.5042012 年 18卷 1112-1117 页2012年6 月24 日ChanHC,Huang HRuan YCRuan YC,Guo JH,Liu X,Zhang R,Tsang LL,Dong JD,Chen H,Yu MK,Jiang X,Zhan

13、gXH,FokKL,Chung YW, HuangH,Zhou WL,Chan HC29 31是52IKK/NF-B disrupts adult hypothalamic neural stem cells to mediate a neurodegenerative mechanism of dietary obesity and pre-diabetes./Nature Cell Biology. /Juxue Li, Yizhe Tang, Dongsheng Cai*20.6882012 年 14卷 999-1012 页2012年9 月2 日Dongsheng CaiJuxue Li

14、Juxue Li， YizheTang， Dongsheng Cai52 56是3Transgenerational glucose intolerance with Igf2/H19 epigenetic alterations in mouse islet induced by by intrauterine hyperglycemia./Diabetes. /Ding GL, Wang FF, Shu J, Tian S, Jiang Y, Zhang D, Wang N, Luo Q, Zhang Y, Jin F, Leung PC, Sheng JZ, Huang HF*8.443

15、2012 年 61卷 1133-1142 页2012年3 月23 日Sheng JZ, Huang HFDing GLShu J, Tian S, Jiang Y, Zhang D,Wang N, Luo Q, Zhang Y, JinF, Sheng JZ, Huang HF32 36 是4Variation in crossover interference levels on individual chromosomes from human males./Hum Mol Genet./Lian J,YinY, Oliver Bonet M, Liehr T, Ko E, Turek P

16、, Sun F, Martin RH*.6.850 2008 年 17卷 2583-2594 页2008年 5月 23日Lian J Sun F Lian J, YinY, Sun F 12 12 是5Gold nanoparticles elevate plasma testosterone levels in male mice without affecting fertility./Small. /Li WQ, Wang F, Liu ZM, Wang YC, Wang J, Sun F.8.646 2013 年9 卷 1708-1714 页2012年8 月22 日Sun F Li W

17、QLi WQ, Wang F, Liu ZM, Wang YC, Wang J, Sun F5 6是66Sustained endoplasmic reticulum stress as a cofactor of oxidative stress in decidual cells from patients with earlypregnancy loss. /J Clin Endocrinol Metab. /Liu AX1, HeWH, Yin LJ, Lv PP, Zhang Y, Sheng JZ, Leung PC, Huang HF.6.5442011 年96 卷 493-49

18、7 页2010年12 月22 日Huang HFLiu AXLiu AX, He WH, Yin LJ, Lv PP, Zhang Y, Sheng JZ, Leung PC, Huang HF.12 14 是7MicroRNA-224 is involved in transforming growth factor-beta-mediated mouse granulosa cell proliferation and granulosa cell function by targeting Smad4./Mol Endocrinol./ Yao G, Yin M, Lian J, Tia

19、n H, Liu L, Li X, Sun F4.4532010 年 24卷 540-551页2010年 1月 29日Sun F.Yao G Yao G, Yin M, Lian J, Tian H, Liu L, Li X, Sun F87 98 是8Functional expression of large-conductance calcium-activated potassium channels in human endometrium:anovel mechanism involved in endometrial receptivity and embryo implanta

20、tion. /J Clin Endocrinol Metab. /Zhang RJ, Zou LB, Zhang D, Tan YJ, Wang TT, Liu AX, Qu F, Meng Y, Ding GL, Lu YC, Lv PP, Sheng JZ, Huang HF.6.5442012 年97 卷 543-553 页2011年12 月14 日Zhang RJHuang HFZhang RJ, Zou LB, Zhang D, Tan YJ, Wang TT, Liu AX, Qu F, Meng Y, Ding GL, Lu YC, Lv PP, Sheng JZ, Huang

21、HF8 10 是7合 计六、 主要完成人情况姓名 排名 行政职务 技术职称 工作单位 完成单位 对本项目技术 创造性贡献黄荷凤 1 院长 高级 上海交通大学 浙江大学率先提出发育源性疾病的“配子 /胚胎源性 ”学说, 其代表性研究阐述了“配子源性迟发型疾病的代间及跨代遗传机制”; 率先开展通道蛋白对于胚胎着床和妊娠维持分子机制研究, 其研究成果受到国内外专家的广泛关注，为国内相关领域研究的开创者; 开展了胚胎发育和表观遗传方面研究，阐明了包括离子通道及 DNA 甲基化差异在胚胎孵出、妊娠维持中的调控机制，同时对蜕膜细胞泛素化调控早期妊娠维持机制进行了深入探讨8孙斐 2 主任 教授 上海交通大学

22、 中国科学技术大 学首次发现重组交换改变是不育发生的一个重要病因，为人类不育的发生提出了新观点。提出 microRNA 是生殖发育的重要的调控因素，为不育的分子分型、个性化治疗或新型避孕药的研制提供了新的靶点。证明了金纳米颗粒没有明显的生殖毒性，为金纳米颗粒作为药物的载体应用不育治疗提供依据陈小章 3中心主任 教授 香港中文大学 香港中文大学开展离子通道在胚胎发育、胚胎植入子宫内膜蜕膜化等过程的机制研究，研究成果受到国内外专家的广泛关注李聚学 4 无 研究员 上海交通大学 爱因斯坦医学院首次系统的分离鉴定了下丘脑神经干细胞， 发现下丘脑神经干细胞在调节能量代谢中的重要功能，揭示了炎症信号通路调

23、控下丘脑神经干细胞增殖和分化的机理，从神经发生和发育的角度阐明了代谢病致病的细胞学机制为，将来代谢病的治疗提供了新的靶点七、 完成人合作关系说明项目完成人黄荷凤和陈小章教授在项目执行过程中紧密合作，在 2011 年至 2012 年期间共同发表两篇高质量的 SCI 论文；陈小章教授在 2012 年 1 月至 2012 年 12 月担任黄荷凤教授主持的 973 项目第 3 子课题学术骨干。项目完成人孙斐教授在 2011 年被聘为教育部生殖遗传重点实验室兼职教授，9黄荷凤教授为该实验室主任，合作内容为 microRNA 与配子发生的研究。合作论文已发表（2014-2015 年） 。项目完成人李聚学研

24、究员 2004 年开始作为段恩奎研究员课题组学术骨干参与胚胎着床机制研究。黄荷凤教授团队与段恩奎研究员团队于 2006 年即合作开展各级研究项目，黄荷凤教授和段恩奎研究员于 2006 年共同参与题为“人类生育调节及其重要疾病的基础研究-受精卵和早期胚胎发育的表观遗传学”973 计划项目（2006CB504004） ，其中段恩奎研究员为项目首席，黄荷凤教授为学术骨干，时李聚学研究员为段恩奎研究员项目组下属成员，双方合作持续至今。10技术发明奖一、 项目名称遗传性耳聋基因诊断芯片系统的研制及其应用二、 推荐单位（专家）意见听力残疾是我国居首位的残疾，其中 60%为遗传因素，所以针对遗传性耳聋的早期

25、检测和预防对我国的人口健康乃至经济发展具有重要意义。此项遗传性耳聋基因诊断芯片系统是国际第一个获得临床行政批准的耳聋分子诊断产品。该项目所发明的芯片系统产品，准确、灵敏、高效、稳定，且有全套的适合大规模筛查的配套仪器及整体解决方案。项目已获相关授权专利 33 项（其中国内专利 23 项，国外专利 10 项） ，其中 2 项分别于 2013 年和 2015 年获中国专利优秀奖。获软件著作权证 1 项，医疗器械注册证书 3 个。项目成果于 2014 年获得北京市科技奖二等奖， 2015 年获首届妇幼健康科学技术奖科技成果奖一等奖，2010 获国家重点新产品奖一项。在 2009 年至今的应用实践中，

26、该项目在婚育指导、产前筛查、新生儿和高危人群筛查耳聋病因诊断等领域，都取得了良好的社会效益和经济效益，已推广到全国包括台湾在内的 30 个省市及越南，共成功检测 140 余万人份，并在 16 个省市纳入政府民心工程中，使我国成为国际上规模最大的遗传病分子筛查的国家。通过提前干预，降低了耳聋出生缺陷，为提高我国人口质量起到了突出的支撑作用，经卫生经济学分析,耳聋基因筛查的效益成本比为 7.27:1。成果转化的直接经济效益近三年累计 2.24 亿元。经专家评审，推荐该项目为国家技术发明奖一等奖。三、 项目简介我国听力残疾者 2054 万，占残疾人总数 24%，居首位，每年新增 3 万聋儿。除昂贵的人工耳蜗植入外，重度耳聋尚无法治疗。因此，早期诊聋防聋至关重要。研究表明，60%重度耳聋源于遗传。耳聋具有高度种族及等位基因遗传异质性，对于多基因、多位点、多样本分析，传统技术要么操作繁琐、通量低，如 PCR-SSCP 法、DHPLC和 PCR-RFLP 等；要么平台昂贵且耗费人力物力，如测序法。迫切需要在阐明中国耳聋群体遗传致聋因素基础上，研发快速、灵敏、高通量、低成本的新型基因突变检测技术及配套设备，以实现规模化预防耳聋。项目组在国家 863 等重大项目支持下，取得如下创新成果：