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药理学-抗真菌药物研究进展.ppt

1、2012年执业药师继续教育-药理学 (2)- 抗真菌药 物研究进展2012-5-1张庆柱 第一部分 概 述 一、真菌类型与致病性 真菌属真核生物, 真菌感染分为三类:1. 浅部真菌感染 : 由各种 皮肤癣菌引起,如手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等 ,治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药;2. 全身真菌感染 : 由白色念珠菌、新型隐球菌等引起,主要侵犯内脏器官和深部组织,可危及生命,治疗药物主要为两性霉素 B、 咪唑类和三唑类抗真菌药;3. 局部真菌感染 : 由念珠菌引起,主要侵犯口腔、肠道或阴道,如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑类药物。 近年来,深部真菌

2、感染呈上升趋势,且病情严重,病死率高。尤其在严重全身性疾病(如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等)时,机体免疫功能明显下降,或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。 二、真菌结构与药物作用机制 真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等,按作用机制抗真菌药物可分为四类。 (一)作用于真菌细胞壁 细胞壁起着保护和定型的作用,抑制其组分合成或破坏其结构,可达到抑制、杀灭真菌的目的。哺乳动物无细胞壁,因此对机体影响较小。 根据作用靶位的主要成分,又可分为: -(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂: 以棘白霉素类为代表,抑制真菌细胞壁的基体成分 -(1,3)-D-葡聚糖的合成。 几丁

3、质合酶抑制剂。 甘露糖蛋白抑制剂。 (二)作用于真菌细胞膜 真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定细胞膜结构,减小流动性。细菌细胞膜无类固醇,故此类抗真菌药对细菌无效。 ( 1)唑类: 包括咪唑类和三唑类,抑制 14-去甲基酶( 14-DM),造成麦角固醇耗竭,真菌质膜结构和功能改变。 ( 2)多烯类: 如制霉菌素、两性霉素 B等,分子的疏水部分与麦角固醇结合,破坏了细胞膜的渗透性;分子的亲水部分则在膜上形成水孔,导致真菌电解质和基质外漏而死亡。 ( 3)烯丙胺类: 有萘替芬、特比萘芬等,是真菌角鲨烯环氧化酶( SE)抑制剂,造成酶构象改变而失活,引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。 2作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中,某些酶是特有的,如鲁司米星等能抑制肌醇磷酰神经酰胺( IPC)合成酶,造成神经酰胺积累,导致质膜和微管结构破坏。 (三)抑制真菌蛋白质合成 1粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白延长因子 -核糖体复合物,阻断移位,抑制蛋白质合成。 2 Cispentacin类 通过主动转运,在真菌细胞内积累,干扰氨基酸转运和代谢;同时还是异亮氨酸 -tRNA合成酶抑制剂,干扰蛋白质合成。 3 Azoxybacilin 影响 SO42 同化途径中真菌独有的酶。 SO42 对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的。

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