第七版09药物化学第九章.ppt

1、第九章第九章 化学治疗药化学治疗药 Chemotherapeutic agents人民卫生出版社人民卫生出版社第九章化学治疗药第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents抗结核药物 2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂 3喹诺酮类抗菌药 31本章主要内容本章主要内容抗真菌药物 5抗寄生虫药 67第一节 喹诺酮类抗菌药第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsPiromidic acid ChloroquineNalidixic acid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolo

2、ne antimicrobial agents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性生耐药性 。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低

3、，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的 7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团 和和 6位氟位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacin pipemidic acid第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents1980年，年， Kyorin公司的研究员将公司的研究员将pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中 6位氟组合得到位氟组合得到 诺氟

4、沙星（诺氟沙星（norfloxacin）。）。 它显示抗革兰阳性它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，酮类药物， 6位引入的氟原子后来位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。胞的通透性而

5、使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在，使得在 1980年后开发的喹诺酮药年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin ofloxacin pefloxacin enoxacin rufloxacin fleroxacin lomefloxacin 第一节

6、 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimic

7、robial agents喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌 DNA回旋酶回旋酶 ( Gyrase)和拓和拓扑异构酶扑异构酶 IV（ Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过）起到抗菌作用。通过抑制细菌抑制细菌 DNA回旋酶回旋酶 (Gyrase)抑制抑制 DNA的合成，的合成， DNA螺螺旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变 DNA拓扑学反应，拓扑学反应， DNA回旋酶创建回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定 DNA的分离、防的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌 DNA 回旋酶由四个亚回

8、旋酶由四个亚A亚基，即两个亚基，即两个 A和两个和两个 B聚体组成，聚体组成， A亚基由基因亚基由基因 gyrA 控制，控制， B亚基由基因亚基由基因 gyrB 控制控制 。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsDNA回旋酶包裹着回旋酶包裹着 A2B2亚基亚基 DNA， DNA回旋霉与细菌回旋霉与细菌的环状的环状 DNA结合，结合， DNA回旋酶的回旋酶的 A亚基使亚基使 DNA链的后链断裂链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的形成缺口，产生正超螺旋的 DNA，随后在，随后在 B亚基的介导下使亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在 A亚基参与下使断链亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和 DNA回旋回旋酶酶 -DNA复合物结合，使复合物结合，使 DNA回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌 DNA超超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents