1、第十四章新 药 的 药 物 动 力学研究新药研究开发中药物动力学的作用1、临床前药物动力学研究：通过 动物 体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2、临床药物动力学研究：旨在阐明药物在 人体 内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 第一节 新药药物动力学研究的内容新药临床前药物动力学研究的 基本原则 ：（ 1）试验目的明确；（ 2）试验设计合理；（ 3）分析方法可靠；（ 4）所得参数全面，满足评价要求；（ 5）对试验结果应进行综合分析与评价；（ 6）具体问题具体分析。新药临床前药物动力学研究的 基本要
2、求1试验药 品 质 量 稳 定且与 药 效学或毒理学研究所用 试验药 品一致。2实验动 物 一般采用成年和健康 动 物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。选择实验动 物的基本原 则 ：首 选动 物 应 与 药 效学或毒理学研究一致； 创 新 药应选 用两种 动 物或两种以上的 动 物，其中一种 为啮齿类动物，另一种 为 非 啮齿类动 物，其他 类别药 物，可 选 用一种 动 物 进 行 实验 ；口服 给药 不宜 选 用兔等食草 类动 物。3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察
3、药代过程是否线性和解释药效和毒性。 4、取样时间点安排吸收相： 2 3个采样点Cmax附近：至少 3个采样点消除相： 4 6个采样点采样时间至少应持续到 3 5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的 1/10 1/20。5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：静注给药的 t1/2、 V、 AUC和 Cl等；血管外给药的 ka、 Cmax、 tmax、 t1/2 和 AUC等。水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度 -时间数据，提供稳态时达峰时间 tmax 、稳态峰浓度等。临床前药物动力学研究内容n 血药浓度 -时间曲线n 吸收n 分布n 血浆蛋白结合率n 药物生物转化n 药物排泄n 对药物代谢酶活性的影响血药浓度 -时间曲线1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量2.给药后取血时间应注意到下列 三个相 的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于 3个半衰期。3.口服给药 ,一般在给药前禁食 12h。研究口服给药 ,不宜选用兔和反刍动物如羊等。4.尽量从同一动物多次采样以 避免 采用多只动物 合并样品 。n 动 力学 评 价n 在体 实验 （原位灌流）药物的吸收离体 实验外翻 肠 囊 Ussing扩 散池
