金银花有效成分研究及注射液研制.doc

1、 金银花有效成分研究及注射液研制 年级专业：药物制剂 02 班 学号： 1046030210 姓名：方尤洋 1.金银花药理研究 中药名称 药名：金银花 英文名 Honeysuckle Flower； Japanese Honeysuckle 别名忍冬、忍冬花、金花、银花、二花、密二花、双花、双苞花、二宝花、金藤花、苏花、鹭鸶花、努间努碾、吊坡胶姿、胶都颠（侗族名）、羔热马耨（布依族名）、阿拉塔蒙根其其格（蒙族名）、抛捏、婵人防、勤人墙、美亲晒、琴严扁、善然效（瑶族 名）。 性味归经 甘，微苦，清香，辛，寒。归肺，胃，心，大肠经。 金银花，为中药材和植物的统称。植物金银花又名忍冬，为忍冬科多年生

2、半常绿缠绕木质藤本植物。“金银花”一名出自本草纲目，由于忍冬花初开为白色，后转为黄色，因此得名金银花。药材金银花为忍冬科忍冬属植物忍冬及同属植物干燥花蕾或带初开的花。金银花自古被誉为清热解毒的良药。它性甘寒气芳香，甘寒清热而不伤胃，芳香透达又可祛邪。金银花既能宣散风热，还善清解血毒，用于各种热性病，如身热、发疹、发斑、热毒疮痈、咽喉肿痛等症，均效果显著。 金银花性寒，味 甘，入肺、心、胃经，具有清热解毒、抗炎、补虚疗风的功效，主治胀满下疾、温病发热，热毒痈疡和肿瘤等症。其对于头昏头晕、口干作渴、多汗烦闷、肠炎、菌痢、麻疹、肺炎、乙脑、流脑、急性乳腺炎、败血症、阑尾炎、皮肤感染、痈疽疔疮、丹毒、

3、腮腺炎、化脓性扁桃体炎等病症均有一定疗效。 同时金银花茶有独特的减肥功能，还能抑制与杀灭咽喉部的病原菌，对老人和儿童有抗感染功效。所以，经常服用金银花浸泡或煎剂有利于风火目赤、咽喉肿痛、肥胖症、肝热症和肝热型高血压的治疗与康复。 此外，用连翘，板蓝根煎金银花汤可以治疗腮腺炎；金银 花茶可以祛暑明目；连翘金银花凉汤可治疗外感发热咳嗽。同时将金银花、菊花、桔梗和甘草加水煮沸 10 分钟，侯凉，当饮料饮用，可治疗咽喉炎和扁桃体炎。 药理作用 金银花含环己六醇、黄酮类、肌醇、皂甙及鞣质等，具有广谱抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌等多种致病菌均有较强的抑制作用，对钩端螺旋体、流感病毒以及致病霉菌等多

4、种病原微生物亦有抑制作用。此外，金银花还具有明显的抗炎及解热作用，金银花水及酒浸液对试验性肿瘤细胞具有明显的杀伤作用。 金银花的花、叶经蒸馏制得的蒸馏液叫金银花露。夏季用它做成饮料，不仅味道甘甜可口 ，而且还具有很好的清热解暑之功。以前药铺的柜台上经常摆放着一个装有金银花露的瓷坛，在饮料品种极其稀少的过去，柜台上那青花瓷坛不知让多少小孩儿眼馋心痒。 金银花的妙用 金银花应用范围非常广泛。很多防治非典的中药处方中都使用了金银花。日常生活中，人们还经常以金银花泡水代茶来治疗咽喉肿痛和预防上呼吸道感染，方法为：取金银花 20 克，煎水代茶或泡茶饮，每日 1 剂。金银花还有美白肌肤、消肿明目的作用，方

5、法为：枸杞、金银花、冰糖一起放入汤锅，煮开后改文火煮 20 分钟；关火后，待汤降温后调入蜂蜜。 2 金银花的化学有效成分研究 有效成分： 有机酸：绿原酸 绿原酸（ chlorogenic acid） 绿原酸：绿原酸化学名称： 3 咖啡酰奎尼酸，分子式： C16H18O9 分子量：354.30。 绿原酸（ Chlorogenic acid，以下简称 CA），是由咖啡酸（ Caffeic acid）与奎尼酸（ Quinic 新绿原酸 (5-咖啡酰奎尼酸 ) acid， 1-羟基六氢没食子酸）生成的缩酚酸，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。 根据咖啡酰在奎尼酸上的结合部位

6、和数目不同，从理论上讲，单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎 尼酸所组成的绿原酸异构体共有 10 种，分别为： 1-咖啡酰奎尼酸、3-咖啡酰奎尼酸、 4-咖啡酰奎尼酸、 5-咖啡酰奎尼酸、 1， 3-二咖啡酰奎尼酸、 1，4-二咖啡酰奎尼酸、 1， 5-二咖啡酰奎尼酸、 3， 4-二咖啡酰奎尼酸、 3， 5-二咖啡酰奎尼酸、 4， 5-二咖啡酰奎尼酸。但到目前为止，从植物中发现的绿原酸异构体有如下：绿原酸（ 3-咖啡酰奎尼酸）、隐绿原酸（ Band510）（ 4-咖啡酰奎尼酸）、新绿原酸（ 5-咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸 A（ 4， 5-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸 B（ 3， 4-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原

7、酸 C（ 3， 5-二 咖啡酰奎尼酸）、莱蓟素（ 1， 3-二咖啡酰奎尼酸）。 3.金银花注射液有效成分药理研究 绿原酸具有抗菌、消炎、解毒、利胆、降压和升高白细胞及显著增加胃肠蠕动和促进胃液分泌等药理作用，对大肠杆菌、金色葡萄球菌、肺炎球菌和病毒有较强的抑制作用；对急性咽喉炎症和皮肤病有明显疗效，临床上用于治疗急性细菌性感染疾病及放化疗时所致的白细胞减少症，对月经过多，子宫功能性出血有良好的止血效果绿原酸的主要药理作用有： (1) 降压作用：经多年临床试验证实的，绿原酸有明显的降压作用，而且疗效平稳，无毒、无副作用。美国威斯康星大学等研究发现绿降血压的有效成分是松酯醇二葡萄糖苷，桃叶珊瑚甙，

8、绿原酸，和杜仲绿原酸多糖类。 (2) 抗肿瘤作用：现代药理实验证明绿原酸有抗癌和抑癌之功效，日本学者研究了绿原酸的变异原性抑制作用，发现该作用与绿原酸等抗变异原性成分有关，揭示了绿原酸对肿瘤预防的重要意义。 (3) 补肾、增强机体免疫作用：实验表明明绿原酸具有兴奋垂体肾上腺皮质系统、增强肾上腺皮质功能的作用，说明绿原酸作为助阳补肾是有科学依据的。研究发现绿原酸既能启动单核巨噬细胞系统和腹腔巨噬细胞系统的吞噬活性，增强机体的非特异免疫功能，又能对迟发型 超敏反应起抑制作用。 (4) 抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化：绿原酸含有一种可促进人体的皮肤、骨骼、肌肉中胶蛋白的合成与分解的特殊成分，具有促进

9、代谢、防止衰退的功能，可用来预防宇航员因太空失重而引起的骨骼和肌肉衰退，同时发现杜仲绿原酸无论在体内还是体外，均有明显抗自由基作用。 (5) 抗菌、抗病毒：绿原酸有较强的抗菌消炎作用，桃叶珊瑚苷及其多聚体有明显的抑菌作用，桃叶珊瑚苷元对革兰氏阴性、阳性菌都有抑制作用。桃叶珊瑚苷有抑菌、利尿作用，并能促进伤口愈合；桃叶珊瑚苷与葡萄糖苷一起预培养后还会产生明显的抗病毒作用， 但其本身开不具有抗病毒功能。日本爱知医科大学加龄医科学研究所经研究确认，从中提取的碱性物质有抗破坏人体免疫系统病毒的功能，这种物质有可能用于预防和治疗艾滋病。 (6) 其它作用：利尿，利胆，降血脂，保胎。 生物活性 绿原酸具有

10、广泛的生物活性，现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。 抗菌、抗病毒 杜仲绿原酸有较强的抗菌消炎作用，桃叶珊瑚苷及其多 聚体有明显的抑菌作用，桃叶珊瑚苷元对革兰氏阴性、阳性菌都有抑制作用。桃叶珊瑚苷有抑菌、利尿作用，并能促进伤口愈合；桃叶珊瑚苷与葡萄糖苷一起预培养后还会产生明显的抗病毒作用，但其本身开不具有抗病毒功能。日本爱知医科大学加龄医科学研究所经研究确认，从杜仲中提取的碱性物质有抗破坏人体免疫系统病毒的功能，这种物质有可

11、能用于预防和治疗艾滋病。 抗氧化作用 绿原酸是一种有效的酚型抗氧化剂，其抗氧化能力要强于咖啡酸、对羟苯酸、阿魏酸、丁香酸、丁基羟基茴香醚（ BHA）和生育酚。绿原酸之所以有抗氧化作用，是因为它含有一定量的 R-OH 基，能形成具有抗氧化作用的氢自由基，以消除羟基自由基和超氧阴离子等自由基的活性，从而保护组织免受氧化作用的损害。 清除自由基、抗衰老、抗肌肉骨骼老化 绿原酸及其衍生物具有比抗坏血酸、咖啡酸和生育酚 （维生素 E） 更强的自由基清除效果，可有效清除 DPPH 自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基，还可抑制低密度脂蛋白的氧化。绿原酸对有效地清除体内自由基、维持机体细胞正常的结构和功能、

12、防止和延缓肿瘤突变和衰老等现象的发生具有重要作用。杜仲绿原酸含有一种可促进人体的皮肤、骨骼、肌肉中胶蛋白的合成与分解的特殊成分 ，具有促进代谢、防止衰退的功能，可用来预防宇航员因太空失重而引起的骨骼和肌肉衰退，同时发现杜仲绿原酸无论在体内还是体外，均有明显抗自由基作用。 抑制突变和抗肿瘤 现代药理实验证明杜仲绿原酸有抗癌和抑癌之功效，日本学者研究了杜仲绿原酸的变异原性抑制作用 (antimutagenicity)，发现该作用与绿原酸等抗变异原性成分有关，揭示了绿原酸对肿瘤预防的重要意义。 蔬菜、水果中的多酚类如绿原酸、咖啡酸等可通过抑制活化酶来抑制致癌物黄曲霉毒素 B1 和苯并 a-芘的变异原

13、性；绿原酸还可通过降低致癌物的利用率及其在肝 脏中的运输来达到防癌、抗癌的效果。绿原酸对大肠癌、肝癌和喉癌具有显著的抑制作用，被认为是癌症的有效化学防护剂。 5 对心血管保护作用 绿原酸作为一种自由基清除剂及抗氧化剂已被大量的试验证明，绿原酸的这种生物活性，对心血管系统能产生保护作用。异绿原酸 B 对大鼠具有较强促进前异绿原酸 B 对大鼠具有较强促进前列腺环素（ PGI2）的释放和抗血小板凝集作用；对豚鼠肺碎片感应的抗体诱导 SRS-A 释放抑制率达 62.3%。异绿原酸 C 也有促进 PGI2 释放作用。另外，异绿原酸 B 对血小板学栓素的生物合成和氢过氧化无诱发的内皮素损伤 有极强的抑制作

14、用。 降压作用 经多年临床试验证实的，杜仲绿原酸有明显的降压作用，而且疗效平稳，无毒、无副作用。 4.金银花注射液有效成分理化性质 物理性状半水合物为针状结晶（水）。 110变为无水化合物，熔点 208 ， 98%绿原酸。 25水中溶解度为 4%，热水中溶解度更大；易溶于乙醇及丙酮，极微溶于醋酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。 13CNMR（ H2O） A：126.6(C-1), 114.1(C-2), 144.2(C-3), 147.0(C-4), 116.0(C-5), 122.6(C-6), 145.9(C-7), 115.2(C-8), 168.9(C-9); B: 7

15、6.6(C-1), 38.3(C-2), 70.6(C-3), 72.8(C-4), 71.0(C-5), 37.3(C-6), 180.1(C-7)1 。 绿原酸是由咖啡酸与奎尼酸形成的酯，其分子结构中有酯键、不饱和双键及多元酚三个不稳定部分。 microhed 研究表明，在从植物提取过程中，往往通过水解和分子内酯基迁移而发生异构化。由于绿原酸的特殊结构，决定了其可以利用乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂从植物 中提取出来，但是由于绿原酸本身的不稳定性，提取时不能高温、强光及长时间加热。 检测方法 照高效液相色谱法测定。 色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈 -0.4%磷酸

16、 溶液（ 13： 87）为流动相；检测波长为 327nm。理论板数按绿原酸峰计算不低于 1000。 对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加 50%甲醇制成 每 1ml含 4 g 的溶液，即得（ 10以下保存）。 采用紫外可见分光光度法测定杜仲叶中绿原酸含量 ,其稳定性好、重复性好 ,回收率为 104. 2 %。绿原酸在 5. 05 40. 4 Lg/ ml 之间 ,其吸光度 $A= A325- A345 与浓度呈良好线性关系。此方法简便、快速、准确、 稳定。 应用范围本方法采用高效液相色谱法测定银翘双解栓中绿原酸的含量。 本方法适用于中成药银翘双解栓。 方法原理 本品加热

17、水溶解，摇匀，滤过，续滤液进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长 324nm处检测绿原酸的吸收值，计算出其含量。 试剂： 1. 甲醇， 2. 冰醋酸； 仪器设备 1 仪器 1.1 高效液相色谱仪 1.2 色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔 板数按绿原酸峰计算应不低于 2000。 1.3 紫外吸收检测器 2 色谱条件 2.1 流动相：甲醇 :水 :冰醋酸 =15:85:1 2.2 检测波长： 324nm 2.3 柱温：室温 试样制备 1. 称取供试品 取重量差异项下的本品，剪碎，混匀，取约 0.5g，精密称定，为供试品。 2. 对照品溶液的制备 精密称取绿原酸对照品适

18、量，置棕色量瓶中，加水制成每 1mL 含 10mg 的溶液。 3. 供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，剪碎，混匀，取约 0.5g，精密称定，置锥形瓶中，加热水 40mL 使溶解，放冷，滤过，滤液置 100mL 量 瓶中，容器与滤器用热水洗涤 2次（ 30mL， 20mL），洗液并入同一量瓶中 .加水至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。 操作步骤 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各 20L，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长 324nm 处测定绿原酸（ C16H18O9）的峰面积，计算出其含量。 5.金银花注射液有效成分提取工艺研究 金银花中绿原酸的提取方法 包括水提法、

19、水提醇沉法、稀醇提取法、石硫醇法、戊醇法、乙酸乙酯法和大孔树脂吸附法等 . 传统经验及近代药理实验和临床应用都证明，金银花对于多种致病菌有较强的抗菌 作用和较好的治疗效果。 金银花的主要抗菌有效成分为绿原酸和异绿原酸。它们是奎宁酸和咖啡酸的酯。中药制剂，制备金银花提取物多采用水提、水提醇沉和稀醇提取。也有用水煎后加石灰乳使绿原酸类成分沉淀，然后加稀酸分解得提取物的方法。提取方法： 1.稀醇提取法 生药用 10 倍量和 8 倍量 70%乙醇提取 2 次，每次 2h。提取液过滤，减压浓缩，抽干。 2.水提法 生药用 10 倍和 8 倍量水煎煮 2 次，每次 2h，合并提取液，过滤浓缩至干。 3.水

20、提醇沉法 按水提法提取，浓缩至 1 1 时，加乙醇至含醇量达 75%，静置，过滤，减压浓缩抽干。 4.超滤方法称取干燥金银花一定量，加入 10 倍量水沸腾煎煮 2 次，每次 1 小时，过滤，挤压药渣，合并药液，离心，量上清液体积。取出 1 克金银花的药液，以测量原液中绿原酸含量。 将待超滤溶液倒入储液罐，连接超滤器进行超滤。控制一定的压力，至超滤液的体积占原体积的 85%左右时，加入相当于原体积 15%的水至储液罐中，继续超滤，至超滤液与原体积相同时，取样 (为等体积超滤液 )待测含量。往储液罐中加入相当于原来体积 25%的水，继续超滤，至超滤液相当于加入的水量时，取样 (为1.25 倍体积超

21、滤液 )待测含量。同法继续超滤，得到 1.5 倍、 2 倍和 3 倍体积的超滤液。 1.紫外分光光度法 (1)如新鲜植物中含有多元酚氧化酶，则先在 100加热 1 小时，或浸在 1%亚硫酸氢钠溶液中，然后在石英砂中磨碎，用 70%乙醇提取 3 次(总体积 10 倍样品 )，提取液于 40 -50减压浓缩至原体积的 1/10，再用纸层析分离。吸取此液 0.01 毫升点在 whatman No.1 滤纸上，用丁醇 -甲醇 -水 (4 15)的水相蒸气饱和过夜 (20 )，次日，再用丁醇相下行展开 8 小时，取出，挥去溶剂后，绿原酸在紫外灯下显暗蓝色荧光， Rf 值为 0.73，如用氨气熏则变为绿黄

22、色，如喷 Hoffners 试剂 (1%亚硝酸钠的 1%甲醇溶液 )，斑点则变为黄色，如喷1N 氢氧化钠溶液则变为红色。绿原酸的定量则不喷亚硝酸钠溶液及氢氧化钠溶液，可从纸上洗脱，用紫外分光光度计定量。 (2)生药 0.5 克，用 70%乙醇在 50条件提取 (5?0 毫升 )，取提取液 0.2 毫升点在滤纸上，于暗处用丁醇 -醋酸 -乙酸丁酯 -水 (9 28 47 16)层析 18 小时，在紫外灯下检出绿原酸，用 70%乙醇 10 毫升洗脱，在波长 324nm处测吸收度。 (3)纸层析法，用正丁醇 -冰醋酸 -水 (4 1 5)在 19展开 26 小时而分开，斑点用等 量 10%醋酸溶液及

23、 1%亚硝酸钠溶液喷雾而显色，绿原酸 (黄色 )的 Rf值为 0.50。如用氢氧化钠溶液喷雾，绿原酸变为红色。绿原酸的定量是将相应的斑点用异丙醇或甲醇或水洗脱，在波长 327nm测量吸收度。 (4)取生药于 60烘至恒重，称取 1 克，置于瓶中，加 95%乙醇 25 毫升，在 80水浴上提取 1 小时。倾出提取液，再加 95%乙醇 25 毫升，重复提取。合并两次提取液，稀释至一定浓度，在波长 324nm 处测吸收度，用下面公式计算生药中绿原酸的含量。 绿原酸含量 %=E?稀释倍数 K?样品量 (毫克 )?00?00% E 为吸收度， K 为测定常数。用绿原酸纯品测绘标准曲线，按 E=KCL 的

24、公式 (C为标准液浓度，单位为毫克 /100 毫升， L 为比色杯厚度， 1 厘米 )，求得常数 K为 0.479。用此法分析了从各地药材公司收集的金银花样品中绿原酸的含量。 (5)生药粉 1 克，用 70%甲醇提取 24 小时 (室温、暗处 )或水浴 80提取 1 小时，取部分提取液加于含有 2 克聚酰胺粉的小柱，用水、稀甲醇溶液洗脱柱子，绿原酸可用 0.02%氢氧化钠的 70%甲醇溶液洗脱，再用 70%甲醇稀释至一定体积，在波长 324nm测吸收度，与标准品比较而定量 2.容量法 (1)碘量法 绿原酸 易吸附在 wofatit L150 上，可从混合物中分离，然后用 0.1N 盐酸溶液或稀

25、硫酸洗脱，用碘量法滴定，如用 3N 氢氧化钠溶液洗脱则绿原酸被部分地分解成咖啡酸及奎尼酸，但并不影响结果。 (2)非水滴定绿原酸在乙腈 -甲酸 (3 1)混合液中可被醋酸铜氧化成相应的邻醌(o-quinone)，此反应可用于植物样品中酚类化全物的氧化滴定。 6.金银花注射液有效成分质量评价 目前一般认为 ,金银花的抗菌有效成分为绿原酸类化合物 ,目前常以绿原酸的含量来评价金银花的质量 .。 仪器参数 1 测定绿原酸液相色谱条件 色谱 柱： Aglient TC- C18 (250 4.6mm，粒径 5 m); 检测波长： 350nm; 流动相 :甲醇 -水 (含有 2mmol/L 硫酸 )(梯

26、度洗脱 ); 流速： 1.0mL/min 进样量： 20 L。 7.金银花注射液生产设备研究 主要设备：粉碎机、浸提罐、过滤器、离心设备、浓缩设备、层吸柱、储罐、溶化结晶罐、旋转蒸发器、干燥设备、水处理设备等。 工艺流程： 注射剂是指将药物制成无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的无菌粉末供注入人体的制剂。是医疗上广泛使用的制剂。 注射剂为无菌制剂， 根据其生产工艺的不同，又分最终灭菌药品与非最终灭菌药品。由于注射剂直接进入人体组织或血液，因而 吸收快，作用迅速可靠。与其它剂型相比，注射剂质量要求高、生产过程控制严格。 药物制剂的生产过程是一个药物的精加工过程，其质量的优劣除了取决于采用优质的原料

27、、先进的工艺、严格的管理外，生产设 备是极其重要的决定因素。 注射剂的分类： 大容量注射剂 小容量注射剂 粉针剂 冻干粉针剂 注射剂的特殊质量要求 无菌无菌 无菌 无热原 不溶性微粒 澄明度 设备工艺要求 （一 )药液配制设备 1. 配制设备需密闭 2. 计量装置准确，不对系统造成污染 3. 材质稳定 4. 系统清洗、消毒功能好 5. 搅拌密封严密与搅拌均匀 阀门、管路连接严密，装卸方便 （二）洗瓶设备 1. 输送、运行应平稳 2. 过滤系统应可靠、易处理 3. 各洗瓶用水喷嘴应一致，并应对准瓶口中心。瓶内残留水少 4. 有防止洗好瓶再次污染的措施 5. 具有不同规格瓶的调节功能 （三）灌装封

28、口设备 1. 装量准确 2. 拆卸方便 3. 转送系统稳定，对玻璃容器损坏程度低 4. 灌药时无外溢、带药等现象并具有无瓶止灌功能 5. 打药 泵应耐磨擦，无脱落物 6.下塞位置准确轧盖松紧适中 （四）干热灭菌箱（隧道烘箱） 1. 均匀性好并有进行验证的条件 2. 箱内热风应洁净，不对所灭菌物品造成污染 3. 隧道烘箱两端应有 100 级层流保护 4. 应有自动记录、打印装置 （五）湿热灭菌箱 (1)能进行热均匀性验证并符合要求 (2)具有自动记录、打印装置 (3)升温、降温速度符合要求 (4)喷淋冷却速度符合要求 (5)冷却用水能有效地控制微生物，避免产品在冷却过程中的再次污染 8.金银花注

29、射液生产工艺研究 一、 导致药品缺陷的主要原因： 1 药品本身存在缺陷，如配方错误、使用了不合格的原料等； 2 生产过程中采用了不合理的工艺导致药品受到污染或失效； 3 人为操作失误致使生产环境或工艺条件无法达到规定的标准； 4 包装缺陷造成产品在有效期内受到外界污染或失效。 二、 为何选用三合一无菌灌装工艺 作为塑料包装注射剂生产中一项先进的包装技术，三合一无菌 灌装设备 （ BFS 设备，即吹瓶、灌装、封口一体机）仅 通过一台单机（见图 1）即可将初级形状的塑料颗粒在一个工作循环内连续完成容器制造、精确灌装和紧密封口全部加工过程。该设备在关键部位集成了百级层流保护，还特别设计了全自动在线清

30、洗和在线灭菌系统以满足制药行业的特殊需要。在世界范围内被广泛应用于大输液、针剂、眼药水、口服制剂等多种剂型的生产。 图 1 意大利 BrevettiAngela 公司生产的三合一设备 该设备工作原理如图 2。（ 1）塑料颗粒由挤出机形成管坯，中心由无菌空气保护；（ 2）主模闭合，无菌空气将容器吹制成型；（ 3）定量灌装；（ 4）头模闭合完成封口，模具打开时整个加工过程已全部完成。 图 2 三合一工艺 原理 以注射剂生产为例，其典型的生产工艺如图 3： 图 3 传统工艺流程 如采用三合一无菌灌装工艺，其流程可简化为图 4： 图 4 三合一工艺流程 比较图 3 和图 4 可发现，图 3 中虚线部分

31、所包括的所有功能可完全由一台三合一主机完成。采用三合一无菌灌装工艺的好处是： （ 1） 工艺流程缩短、工艺控制点减少，使得工艺可靠性大大提 高（ 2） 无手工操作，杜绝了人为失误的可能 （ 3） 操作人员数量少，减少了洁净环境内的污染源； （ 4） 在整个生产过程 中药 品不与外界环境接触，最大限度保障了药品的内在质量 （ 5)设备占地面积减少，降低了生产成本。 三、包装完好性检测 医药包装 作为药品不可或缺的组成部分 其作用是保证在药品有效期内使其内容物（无论是液体、固体或气体）免受外界环境污染并使其成分保持稳定。包装是否完好对 药品质量 有着重要的影响。 泄漏指包装缺陷造成在自然条件下包装

32、物内外通过漏孔存在物质交换，其危害是导致内容物成分改变、失效或受到外界污染。漏孔越大，包装物内外的物质交换也越多，对药品安全性的危害也越大。 如何表述漏孔的大小呢？最直观的方法是漏孔的几何尺寸，如漏孔的直径（微米）。但由于实际漏孔的尺寸微小、形状复杂、形式多样，无法用几何尺寸来 表述其大小。所以通常情况下采用等效漏气速率来表示漏孔的大小，其表示的是在漏孔入口绝对压力为 1.01X105Pa，出口绝对压力低于 1.33X103Pa，温度为 296+3oK的理想条件下，单位时间内流过漏孔的露点温度低于 248oK的气体量，即标准漏率（ ml/min）。 任何包装物都有一定程度的泄漏，换句话说，泄漏

33、是绝对的，不漏只是相对的。那么如何确定在保障药品安全的前提下所允许的最大漏率呢？即如何确定 医药包装 完好性的检测标准。标准太高，则代价太大；标准太低，又无法保证药品的安全。在这点上，前人的工作可为我们提供帮助，真空色水检漏法在医药行业的应用已有超过二十年的历史，实践证明在采用真空色水检漏法的前提下未见到因包装缺陷而导致药品安全事故的报道。国外经过大量实验已证实真空色水检漏法所能检出的最小标准漏率为 2.7-3.0ml/min，以此为参考即可确定医药包装完好性的检测标准。 虽然真空色水检漏法较为可靠，但该方法的缺陷是 操作复杂，无法实现定量检测，而且检测结果受人为因素的影响，在包装容量较大时检

34、测效果较差。而真空压差检漏法可很好地解决这些问题。其工作原理见图 5，将密封的包装置入检测舱室中，关闭检测舱室并施加真空，关闭真空阀并监测检测舱室内真空度的变化即可判定泄漏的大小。其舱室内真空度随时间的变化曲线见图 6：曲线 P0为舱室连接标准漏孔（经过标定带有特定漏率，比如 2.5ml/min）后的真空度曲线，并以此作为判断的标准；曲线 P1 的真空度变化大于曲线 P0，表明其漏率大于标准漏孔的漏率，因此可判断为有缺陷；反之，曲线 P2 的漏率小于 标准漏孔的漏率，可判断为合格。该方法提供了完全量化的检测结果，根据不同的检测标准（即灵敏度），通过选择经标定具有相应漏率的标准漏孔即可完成检测系统的验证工作。