1、药动学数据的曲线拟合以及常用软件 动力学参数测定常用的方法是： 首先在用药后的若干不同时间，采取血样（或尿样），测定其血药浓度值或尿中药量（这些数值称为实测值或观察值，用 Ci表示），这样就有了药物浓度 经时曲线 数据；然后，依据半对数坐标图，选定一种模型方程（是时间 t的曲线函数）计算理论估算值 (用 表示 )，按照观察值和理论估算值之差的平方和（即残差平方和）或加权残差平方和 (均用 Re表示 )最小的原则，采用适当的算法，求出有关的动力学参数。这种方法，在数学上称为曲线拟合 (fitting a curve)。由于所采用的线性药代动力学的模型方程是多指数项之和的函数形式，并且是所含动力学
2、参数的非线性函数，所以这种曲线拟合方法称为非线性最小二乘法。 一、最小二乘法的一般原理 设 y是变量 x的函数，含有 m个待定参数 a1，a2， ， am。记为 ：y f（ x； a1， a2， ， am） 若对 x和 y作 n次观察，测得观察值 (x1， y1)， (x2， y2)， ， (xn， yn)。根据这样一组二维数据，即平面上的若干点，要求确定这个一元函数 y f（ x； a1， a2， ， am）； (i=1， 2， ， n)，即一条曲线，使这些点与曲线总体来说尽量接近。 并使 y的观察值 yi与理论估算值 =iy)f（ xi； a1， a2， ， am）； (i=1， 2， ，
3、 m)的误差平方和，即残差平方和取得最小值， 或者加权残差平方和 取得最小值。其中 wi称为权重系数。这时 Re有时候也称为目标函数 曲线拟合的目的是 根据实验获得的数据去建立因变量和自变量之间有效的函数关系，这个函数关系对于药动学来讲就是通过房室模型推导出来的药时曲线公式。根据观察值求出待定参数（因而也就确定了曲线 y f（ x； a1， a2， ， am）的问题。我们称 f（ x； a1， a2， ， am）为拟合函数。特别地，当 f为 x的线性函数时，则称为直线拟合（或直线回归）。 如下图所示， Re是点（ ti， Ci）与曲线 y=f(x)的距离，曲线拟合实际含义就是寻求一个函数 y=
4、f(x) ，使 f(x)在某种准则下与所有数据点最为接近，即曲线拟合得最好。 最小二乘法准则就是使所有离散点到曲线的距离的平方和最小。 例如对于一房室静注模型函数 ，就是确定待定系数 K和 C0，使当所有时间数据点 ti， i=0， 1， ， n，代入函数 后，按公式计算使求算的结果最小，此时待定系数的值 K和 C0的值就是拟合所求的结果。药时曲线拟合示意图 由高等数学中的极值原理知，待定参数 a1， a2， ， am应满足下列方程组（一般称为正规方程） 这是含有 m个未知数的 m个方程，解这一方程组可求得 a1， a2， ， am，从而确定了拟合函数。当 f是参数的线性函数时，上述正规方程为
5、参数的线性代数方程组，这种情况称为线性最小二乘法。当 f是参数的非线性函数时，上述正规方程则为参数的非线性方程组，这种情况称为非线性最小二乘法。 二、估算药代动力学参数中的若干问题 1、如何选择模型 在曲线拟合时，需要事先选择合适的药动学模型方程再来进行拟合。也就是说同一组数据可以选择不同的药动学模型方程进行拟合（亦即拟合函数），那么如何选择和确定适当的模型呢？一种简单和直观的方法，就是根据实测的血药浓度的对数值对时间作图（称为对数浓度一时间散点图），作粗略的直观的分析。当散点图的分布比较有规则地反映出某一种单指数或多指数态势时，可确定出相应的房室数。但是，在许多情形下，散点图的分布往往似有多指数态势，或者多指数态势不明显，这时就要从中加以挑选。 选择房室数的方法，最常采用 赤池 信息判据最小准则 AIC(Akaikes Information Criterion)。 假设观测数据点数为 n，拟合函数中所含待定参数的个数为 m，拟合所得残差平方和（或加权残差平方和）为 Re，
