1、化学结构与药理活性chemical structure and pharmacologic activity概论n 药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系，是人们一直在探索的重要问题。n 药物进入人体后，与机体发生复杂的相互作用。概括来讲，一是机体对药物的作用，另一是药物对机体的作用。n 前者系指机体对药物的物理和物理化学处置，以及使药物分子发生化学变化的代谢反应。这两种作用的结果使得药物分子或其代谢产物在时间和空间的特征上发生不同的变化，它们在体内存留的形式、时间和分布状况等决定了药物或其代谢产物对机体作用的性质、强度、选择性和持续时间，这就是药代动力学研究的内容。概论n 药物对机体的作用
2、是药效学的讨论内容。药物在特定的组织或器官与特异的生物大分子发生物理化学或化学的相互作用，产生一系列的生物物理或生物化学变化，导致宏观上的生理学改变，呈现的有效效应是药理学研究内容；也会出现有害的作用，属于毒理学研究范围。n 药代动力学和药效学都属于药理学范围。n 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，如果把这个复杂的过程分成 三个阶段 ，探索在各个阶段中的构效关系，那么这种关系较易建立，也更为有效。概论n 这三个阶段分别称为药剂相（ Pharmaceutical phase）、药物动力相（ Pharmacokinetic phase）和药效相（ Pharmacodynemic phase
3、）。n 药剂相：是药物在体内的初始过程，这个时相决定用药的效率。药物进入机体内后，经历剂型的崩解和分散以及有效成分的释放和溶解，成为便与吸收的高度分散状态，并到达所希望的作用部位。n 选定适宜的给药途径和恰当的药物剂型，并确保制剂的质量，是药剂相的决定因素。概论n 药代动力相：包括药物进入血液循环的吸收、向各组织和器官的分布、与血浆蛋白或体内成分的非特异性结合、生物转化以及排泄途径等过程。n 生物利用度：一定剂量药物进入机体后，吸收入血液中的药量和速率。n 药效相：是药代动力相的续发，表征药物对机体的作用。n 这一时相是药物在作用部位与生物靶标发生相互作用，直接引发生物化学或生物物理变化或通过
4、放大作用（如第二信号系统）或级联反应，导致人们在宏观上可以观测的生理效应。内容n药物动力相的构效关系n药效相的构效关系药物动力相的构效关系（ structure-activity relationship in the pharmacokinetic phase） n 一、药物的转运n 药物动力相涉及 药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程 。n 药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百，其他途径都有吸收多少的问题。药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织，药物分布于血液与器官或组织之间，达到动态平衡。n 血浆中有 6 8的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合。使药物的
5、一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布式，对血液中的游离药物浓度带来较大影响。药物动力相的构效关系（ structure-activity relationship in the pharmacokinetic phase）n 当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄，这种排泄和口服途径的肝代谢一起，称为 消除 。n 一部分药物也可能经过肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称 重吸收 ，这也是一种吸收。n 药物经过这样一个 转运过程 ，最后只有一部分药物到达作用部位，与靶组织的受体相互结合，产生生理反应，所预期的药物反应即 药理作用 。n 二、影响药物到达作用部位的因素n 到达作用部位
6、药物的比例受到两大因素的制约：n 1、药物分子因素。即药物的化学结构与由结构所决定的理化性质。它包括溶解度、分配系数、电解度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。药物动力相的构效关系（ structure-activity relationship in the pharmacokinetic phase）n 2、药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液，与生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，决定了药物的生物利用度。n （ 1）药物吸收n 1、药物的分配系数n 分配系数 P的定义： P=C生物相 /C水相n 药物的分配系
7、数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量（达到平衡时）浓度之比。n 由于药物在生物相中的浓度难以测定，人们常用 有机相和水相模拟生物相和水相 。用各种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。 最常用的是正辛醇和水系统 ，并用 PO/W来表示在该系统中测得的分配系数。n P越大，则药物的脂溶性越高，常用 logP表示。它是药物对有机相及水相相对亲和力的度量。药物动力相的构效关系（ structure-activity relationship in the pharmacokinetic phase）n 向药物分子中引入亲脂性的烷基、卤素和芳环等，一般可增加药物的脂溶性。n 药物的分配系数取决于它们的化学结构：n 由于药物的化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数 来表达取代基的疏水性。其定义如下：n 若用取代基 X取代母体化合物的氢原子，取代基 X对分子分配系数的贡献为取代后分子的分配系数与取代前分子的分配系数之差 。 值大于零，表示取代基具疏水性； 值小于零，表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母体或脂肪族母体相连，所表现的疏水性贡献有差异，应予以分开。n 常见取代基的值 。说明芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素都大于零。它们都是非极性基团，表明非极性基团具疏水性。氨基、羧基、硝基和氰基等基团的值都小于零。它们都是极性基团，具有亲水性。
