万古霉素在重症急性胰腺炎患者中的药动学研究.docx

1、 1 万古霉素 在 重症急性胰腺炎患者 中 的 药动学 研究 何娟 1，毛恩强 2#，景峰 2，姜慧婷 1，杨婉花 1，陈尔真 2 (上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海 200025) 摘要 目的 对重症急性胰腺炎 (SAP)患者使用万古霉素后的血药浓度及其药代动力学进行研究，并对万古霉素血药浓度的影响因素进行分析。 方法 收集 SAP 患者使用 万古霉素的稳态谷浓度测定数据 (SAP 组 )； 根据 万古霉素的用药 时间 不同 ，将 其 谷浓度数据 进一步分组， SAP 发病 21 天内测 得的浓度 (早期组 )，发病 22-28 天 内测得的浓度 (中期组 )以及发病 28 天以上 的浓

2、度 (晚期组 )。 结果 共收集到 33 例患者共计 80 例次万古霉素 谷 浓度数据。 与 万古霉素标准治疗浓度 (15mg/L)相比， SAP 组浓度显著降低 (8.3mg/L, p0.001)， Bayesian法估算的万古霉素表观分布容积 为 70.3L，清除率 为 7.6L/h；早期组和中期组的浓度较晚期组的浓度显著降低 (p0.001)，表观分布容积和清除率显著增加 (p0.01)。 回归分析显示， 万古霉素 谷浓度 不仅与 患者的 血清 肌酐清除率，平均日剂量 相关，而且与 万古霉素的用药 时间 显著 相关 。 结论 SAP 患者 的 万古霉素 谷 浓度显著降低，且 万古霉素的用

3、药 时间 越早 ，浓度越低。 在 SAP 治疗早期， 应给与较高剂量 的万古霉素 以保证临床治疗效果 ，减少细菌耐药 。 关键词 万古霉素； 重症急性胰腺炎 ； 谷浓度 ； Bayesian法； 个体化给药 The pharmacokinetics of vancomycin in patients with severe acute pancreatitis He Juan1， Mao En-Qiang2#, Jing Feng2, Jiang Hui-Ting1, Yang Wan-Hua1*, Chen Er-Zhen2* （ Ruijin Hospital Affiliated to

4、Shanghai JiaoTong University School of Medicine） Abstract Objective To evaluate the serum trough concentration and the pharmacokinetics of vancomycin in patients with severe acute pancreatitis (SAP), and the regression analysis was made for the factors influencing vancomycin concentration. Method St

5、eady-state trough concentrations of vancomycin from patients with SAP concomitantly with G+ infection (SAP group) between January 2010 and December 2013 were collected. The SAP group was further divided into early group, middle group and late group, according to the time of vancomycin treatment. Res

6、ult 33 patients were collected which contains 80 times trough 基金项目： 上海市科委生物医药重点项目 基金资助（项目编号： 12411950500）。 1：上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科， 2：上海交通大学医学院附属瑞金医院 急诊 ICU。 #： 共同第一作者。 ： 共同 通讯作者：杨婉花 ， 女， 主任药师，硕导。研究方向：医院药学。电话： 021-64370045-662618。 E-mail： 。 ：通讯作者：陈尔真 ，男， 主任 医 师， 博 导 。 研究方向：重症医学与医院管理。 电话： 021-64370045。

7、地址：上海市卢湾区瑞金二路 197号急诊大楼三楼重症监护室， 邮编： 200025。 E-mail： 。 2 concentrations of vancomycin. Compared with the standard concentration (15mg/L) of vancomycin, the serum trough concentration of vancomycin was significantly reduced in SAP group (8.3mg/L, p0.001), Vd and CL were 70.3L and 7.6 L /h, separately;

8、the serum trough concentration of vancomycin was significantly reduced in early and middle group compared with late group (p0.001)， Vd and CL were significantly increased (p0.01)；Multiple linear regression analysis revealed that there was strong relationship between serum trough concentration and th

9、e serum creatinine, average daily dose and the time of vancomycin treatment, and the latter was the most important factor that influencing the trough concentration of vancomycin. Conclusion The serum trough concentration of vancomycin was significantly reduced in SAP patients. And earlier the time o

10、f vancomycin treatment, lower the trough concentration. Therefore, the higher dosage regimen was need to ensure the clinical effect, reduce the bacterial resistance. Keywords Vancomycin; severe acute pancreatitis; trough concentration; Bayesian algorithm; Clinical individualization 前 言 重症急性胰腺炎 (seve

11、re acute pancreatitis， SAP)是一种 临床 常见 的 急腹症 。 SAP发病 初期 ，主要以全身过度炎症反应为主要临床表现，而发病 的 第 2、第 3周 往往会合并胰腺及胰周 坏死组织 和腹腔内的严重 感染 ，此时 极易并发 包括 肾功能损害 在内的 多脏器功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome， MODS)， 是 SAP的主要死亡原因 1。尽管有 研究 显示 预防性应用抗生素可有效降低 SAP病死率 2-3，但如何合理使用 一直是研究和争论的焦点 。 SAP早期感染以革兰阴性菌 （ G-） 和 厌氧菌 最为常见， 随着

12、病情的发展，革兰阳性菌 （ G+） 感染 显著增加 4-5。 万古霉素是治疗 G+感染 的首选药物 ， 但该药有一定的 肾毒性 6-8。因此，治疗期间应借助治疗药物监测 （ therapeutic drug monitoring,TDM） 的手段以优化抗菌药物的治疗 显得非常重要 。 然而， 我们 在 临床实践中发现， 与 普通的肺部感染 患者相比， 根据万古霉素说明书或万古霉素临床应用中国专家共识 9给药的 SAP患者 其 血药浓度极低，远低于专家共识所推荐的 有效 治疗 浓度（ 10-20mg/L） 。 因此， 本研究拟对 SAP患者 使用万古霉素后的血药浓度及其药代动力学 进行研究，并对

13、 其 血药 浓度的 影响 因素进行分析，旨在优化 其 用于 SAP合并 G+感染 的3 治疗。 一、 资料 和方法 1. 病例收集和分组 1.1 病例收集： 选取 2010 年 1 月至 2013 年 12 月在我院 急诊 ICU 住院治疗 并 使用 过 万古霉素的SAP 患者作为研究对象 。 1.2 病例 入选标准： 患者 年龄 18-80 岁； 临床 诊断为 SAP11伴 G+感染 ； 在我院开始 应用万古霉素且有稳态谷浓度测定数据者。 患者 必须 符合以上三个条件方可入选。 1.3 病例 排除标准： 严重肾功能不全者（肌酐清除率小于 50mL/min） ； 孕妇、哺乳期患者 。肌酐清除率

14、计算公式 （ CG 公式） ： CLcr=（ 140-AGE） WT/（ 0.818 Scr），女性 0.85。 具有上述任何一条件者均不可入选。 1.4 病例分组 收集 所有使用 万古霉素 的 SAP 患者 的稳态谷浓度测定数据 （ SAP 组） ； 患者入院时其发病时间（患者出现 SAP 症状至入住急诊 ICU 的时间，包括在外院的就诊时间）不同，感染的情况不同， 万古霉素 的 用药 时机 也不尽相同 ， 因此 将万古霉素谷浓度测定数据进一步分组， 用药 时间 在 发病 21 天内测 得 的谷浓度数据 为 早期组，发病 22-28 天 测得的浓度 为 中期组 ， 以及发病 28 天以上测

15、得的浓度 为 晚期组。 1.5 万古霉素的给药方式和血药浓度监测方法 万古霉素初始给药剂量按照患者的实际体重进行计算并根据肾功能进行剂量调整，初始给药方案 为 15mg/kg，每 12h 给药一次，每次 静脉 滴注时间 1h（万古霉素先用注射用水溶解，再以至少 100mL 的生理盐水或 5%葡萄糖注射液稀释）。 患者开始治疗后至少 48h方开始采样，数据相当于达稳态后的谷浓度数据。 于次日清晨用药前半小时 抽取静脉血 2mL， 采用荧光偏振免疫法测定万古霉素的稳态谷浓度。使用 Bayesian法估算出患者个人的药动学参数 10。 记录患者的年龄、性别、体重、临床诊断、 APACHE评分、肾功能

16、等信息。 2. 统计学分析 采用 SPSS统计软件（ 11.0 版）进行数据处理，所有数据以均数标准差（ mean4 SD）表示。组间比较采用 t检验，计数资料的比较采用 卡方检验 ， 万古霉素 稳态谷 浓度 与其影响因素（肌酐清除率、万古霉素平均日剂量、血浆白蛋白水平、年龄、体重、APACHE评分 等 ）之间的关系采用 多元线性回归分析以及逐步回归分析法 。 p0.05表示差别有统计学意义。 二、 结果 1. 一般临床资料 共有 33例 SAP患者符合本研究条件而纳入分析，其中男 18例，女 15例，平均年龄 42 15岁，平均体重 68.4 12kg。 病因分别为 胆源性胰腺炎患者 20例

17、，高脂血症性胰腺炎患者 8例，酒精性胰腺炎患者 3例，混合性胰腺炎患者 1例，特发性胰腺炎患者 1例 (表 1，表 2)。 2. 万古霉素的谷浓度监测及药动学研究 33例 使用万古霉素的 SAP患者 ，在病程中 共计 测定 80例次万古霉素稳态谷浓度数据， SAP的 发病时间为 1天至 43天 ， 万古霉素的用药 时间 为 SAP发病 后的 9天至 43天， 万古霉素 的疗程 为 7天至 33天 ，平均 17 9.2天 。 与 万古霉素标准治疗浓度 (15mg/L)相比 ，SAP组 的 浓度显著降低 (8.3mg/L, p0.001)， Bayesian法估算的万古霉素表观分布容积（ Vd）

18、为 70.3L，清除率 （ CL） 为 7.6 L /h； 早期 组和 中期 组的浓度较 晚期 组的浓度显著降低 (4.8mg/L versus 7.3mg/L versus 13mg/L, p0.001)， Vd显著增加 (73.6L versus 72.5L versus 69.7L, p0.1)， CL显著增加 (9.6L/h versus 7.2L /h versus 5.2L /h, p0.001)（ 表 3） 。 多元线性回归分析显示，万古霉素血药谷浓度不仅与患者的血清肌酐清除率，平均日剂量相关，而且与 万古霉素的 用药 时间 显著相关 （ 表 4） 。逐步回归分析显示， 万古霉素

19、的用药 时间 是 其 血药谷浓度最大的影响因素 ，相关系数（ r）达到 75.3%（ 入 =0.05， 出 =0.1） 。 表 1 患者的 病因分类情况 汇总 （ mean SD） 病因 例数 （例） 构成比（ %） 胆源性胰腺炎 20 60.6 高脂血症性胰腺炎 8 24.2 酒精性胰腺炎 3 9.1 混合性胰腺炎 1 3.0 5 病因 例数 （例） 构成比（ %） 特发性胰腺炎 1 3.0 合计 33 100.0 表 2 患者的基本情况（ mean SD） 患者基本情况 SAP 组 早期组 中期组 晚期组 性别 （男 /女 ，例） 18/15 12/10 5/7 10/6 谷浓度（例次）

20、80 36 15 29 年龄（ 岁 ） 42.0 15.0 38.5 10.5 42.0 14.3 47.7 19.2 体重（ kg） 68.4 12 70.1 14.6 68.4 11.9 66.2 8.0 血肌酐 ( mol/L) 48.0 14.0 48.0 14.0 45.4 13.7 53.6 15.7 肌酐清除率 (mL/min) 175.9 70.7 192.9 57.4 188.3 94.2 184.4 65.6 白蛋白 (g/dL) 31.8 4.4 31.8 4.5 32.0 5.6 31.5 3.9 APACHE评分 12.9 4.8 12.7 4.6 12.7 7.6

21、13.0 4.1 万古霉素的用药 时间 (天 ) 24.2 8.1 16.8 3.3* 24.5 2.1* 33.1 4.3 正水平衡 (mL) 2973.0 3606 1573.2 3148.4* 5016.7 3942.4* 3831.3 3426.4 *: p 0.05, *: p 0.01（与 晚期组 相比） 。 其中 SAP组 包括 早期组 、 中期组 和 晚期组 。由于患者可能进行多次谷浓度测定，因此，谷浓度例次大于患者总人数 。 ： 正水平衡定义为 万古霉素浓度测定前约一周的所有液体总入量减去所有液体总出量。 表 3 患者的药动学参数（ mean SD） 参数 SAP 组 早期组

22、 中期组 晚期组 万古霉素平均日剂量 (mg/kg， q12h) 15.3 4.4 15.0 5.5 14.4 2.8 16.1 3.5 平均稳态谷浓度 (mg/L) 8.3 4.6# 4.8 2.2* 7.3 2.2* 13.0 3.3 Vd (L) 70.3 15.2 73.6 19.3* 72.5 14.0* 69.7 9.0 6 参数 SAP 组 早期组 中期组 晚期组 CL (L/h) 7.6 3.4 9.6 3.7* 7.2 1.5* 5.2 1.9 #: p 0.001（与万古霉素标准治疗浓度 15mg/L相比）； *： p 0.05, *: p 0.01 , *: p 0.00

23、1（与 晚期组 相比）。 表 4 万古霉素谷浓度与其影响因素之间的相关系数 影响因素 相关系数 P 值 年龄 0.104 0.264 体重 -0.070 0.337 血肌酐 0.456a 0.002* 肌酐清除率 -0.319a 0.024* 白蛋白 0.018 0.456 万古霉素平均日剂量 0.370a 0.01* APACHE评分 0.181 0.135 正水平衡 0.052 0.759 万古霉素用药 时间 0.753a 0.0001* a: Pearson 相关系数 0.30（多元线性回归分析）， *: p 0.05 讨论 本研究旨在探讨 SAP患者中 万古霉素 的谷浓度及药动学改变

24、，为重症患者合理有效的使用抗菌药物提供理论依据。 结果显示， SAP患者万古霉素的谷浓度 较常规治疗浓度显著降低， 且用药 时间 越早 ，其 稳态谷浓度越低， 提示 SAP早期 万古霉素 的 体内 药动学产生了巨大变化。 据 文献报道： 重症患者由于全身炎症反应、应激等因素可导致内皮细胞损伤，毛细血管通透性增加，细胞外液和细胞间隙容量增加；重症患者的高代谢状态、蛋白分解代谢、糖异生增加、严重 低蛋白血症 可降低血浆胶体渗透压，从而加剧血管内液体进入第三间隙 12。而亲水性抗菌药物的分布主要局限于细胞外液且多数以原型经肾脏排泄（如万古霉素），细胞外液容量的增加对亲水性抗菌药物体内 PK-PD的影

25、响很7 大。由于细胞外液对抗菌药物的稀释作用，导致此类药物的 Vd显著增加 ，血药浓度 显著下降 13。 SAP是临床常见的极危重 症 ， 本研究结果显示： SAP组的 浓度 平均为 8.3mg/L，而 早期组和中期组的浓度 更低，仅为 4.8mg/L和 7.3mg/L，较 万古霉素标准治疗浓度 显著降低 ，而 Vd和 CL显著增加（ 表 3） ，因此，我们推测， SAP早期剧烈的 全身炎症反应 导致 内皮细胞损伤，毛细血管通透性增加， 第三间隙 液体 容量增加 ，从而 对 万古霉素 的体内处置产生重大的影响 ，导致其谷浓度降低， Vd和 CL显著增加 。 最新的研究表明， SAP时 胰酶的活

26、化、炎性 介质 、细胞因子等导致机体超强的炎症反应，随后肠源性细菌移位、内毒素血症的产生，进而激活 Toll样受体 4(TLR4)核因子 NF-KB系统，进 一 步介导 TNF- 、 IL等细胞因子和炎症递质大量释放，导致机体处于 SIRS状态。 SIRS导致大量体液丧失于“第 三 间隙”，使血容量明显降低，有效循环容量急剧下降，同时各种炎症递质和细胞因子造成广泛的毛细血管漏出及间质水肿，导致其他重要脏器灌注下降和微循环障碍，使机体处于缺血、缺氧状态，尤其是在治疗后依然存在内脏缺血、隐形代偿性休克和全身组织氧合障碍等病理情况 14。以上综合因素成为后续的 MODS乃至多器官功能衰竭的重要原因

27、， 可能 也是导致 SAP组尤其是 早期组和中期组 万古霉素浓度降低 ， Vd增大 的重要原因 ，这将导致抗菌药物的耐药问题，以及重症患者的临床抗感染治疗失败 。 因此，为了保证药物达到有效治疗浓度，重症患者使用亲水性抗 菌药物时应考虑给予更高的剂量 。 此外， ICU患者的炎性反应、应激、休克等状态，导致其对液体平衡的调节和液体需求与普通人及一般患者存在差异，临床上 ICU患者每日的液体出入平衡差别很大，这对于抗菌药物药代动力学的影响值得关注。张振宇等人研究发现 15， ICU老年患者万古霉素药代动力学参数（ t1/2和 AUC）与液体出入量存在明显相关性。液体净出入量与血t1/2呈正相关，

28、与血 AUC呈负相关，即患者体内总液体量越多则万古霉素从血中清除到体外的速度越慢， AUC越低。这与本研究结果不同。本研究结果显示，患者的 正水平衡平均为 2973.0 mL， 万古霉素谷浓度与患者的 正水平衡不存在相关性， 这 可能与 净出入量的计算方法有关。 本研究 净出入量的计算是从患者 谷浓度测定前的 5-7天开始计算，而张振宇等人的研究则是在开始输注万古霉素 12h内的净出入量 。本研究液体 净出入量的计算 时间过长可能导致结果的不同。理论上， 液体池增加后会导致 万古霉素 的 Vd增加， 消除速率常数降低 。上述研究同时也发现， APACHE评分与液体净出入量呈正相关 ，说明患者病

29、情越重则液体需求越多，越偏于正平衡，这 可能 与重症患者血管通透8 性增加有关。 而本研究 结果显示，万古霉素谷浓度 与 与患者的血清肌酐清除率，平均日剂量相关，而且与 万古霉素的用药 时间 显著相关 ，而与 APACHE评分 无相关性。这可能 是由于 APACHE 评分 的时间与万古霉素的用药时间不一致，或者本研究样本量较少的原因导致。 综上所述，考虑到 SAP早期 患者的病理生理学变化复杂、个体间药代动力学变化大，为了 保证 万古霉素的有效 治疗 浓度，给药方案也需调整以弥补 Vd增加所导致的 PK-PD的改变。此外，治疗期间应借助 TDM的手段以优化万古霉素的治疗，减少细菌耐药 。 本研

30、究仍有一些不足之处，首先，本研究仅 纳入 33例 患者 的 80例次万古霉素稳态谷浓度数据 ， 样本量较少 ；其次， 患者入院时其发病时间长短不一，导致不同组别的患者可能存在基线差异。在今后的研究中，我们将扩大样本量，并将基线资料进行统一，为重症患者合理有效使用万古霉素提供有力的 证据。 参考文献 1 Mayumi T， Ura H, Arata S et a1 Evidence-based clinical practice guideline for acute pancreatitis： proposals J J Hepatobiliary Pancreat Surg， 2002， 9

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