1、临床新药研究的设计与统计孙瑞元241001 安徽省药物临床评价中心0553-5738350Email: *临床研究的设计 *. (一 ) 专业原则（统计前提）1 医学伦理学 起步 -发展 -重视 (一票 /人否决）， SOP 2 研究基础 研究者手册 ,文献资料 ,毒性 ,疗效 ,ADR3 目的明确 方案合理 ,疗效提高 ,提前 ,ADR减少 4 一致性检验 统一检验，量表评分，同一 SOP5 专业标准 诊断标准 , 纳入标准 (是 ),排除标准 (否 )，退出标准 ,剔除标准 ,中止标准 ,疗效标准 中途退出 (dropout,中辍，脱落 ) 要统计医师 : 依从差 ,转科 ,夹杂症 ,泄盲
2、 ,重症不良反应病人 : 疗效不佳 .难以耐受 .经济 ,失访 ,其他剔除 (误诊 ,误纳 ,一次药也未服，无记录 )，无法统计试验中止 出现严重 ADR,无效，申办人中止 ,SFDA中止(二 )统计原则 1 重复 药品注册管理办法有重复例数的规定1）例数应符合统计学要求 (=0.05 =0.2)非劣性试验： N=12.365 X P(1-P)/ 2(计数）N=12.365 X (S/ ） 2 （计量）等效性试验： N=17.127 X P(1-P)/ 2 (计数）N=17.127 X (S/ ） 2 （计量） 2）同时不得少于规定的最低例数例数应足以（ 90%概率）发现 1%及 0.1%的不
3、良反应每中心试验组例数符合统计学分析要求2 对照 1) 对照组的选择 同类 ,同型 ,同用法 ,理由 ,咨询同时 ,同地 ,同条件 ,注意可比性安慰剂为对照 有利于更好的判定药效 ,减少心理干扰可用情况： （ 1） 无公认的干预；（ 2）只造成暂时影响；（ 3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。被选的典型药 ,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验2) 比例 II 期临床 : 多为 1:1 对照III期临床 : 可用 2:1或 3:1,不用开放组IV 期临床 : 一般不用对照 .3) 对照设计类型常用多中心 ,随机 ,双盲 ,平行设计(
4、1)平行设计 同步进行 ,分层分段情况及理由开放设计 (无对照设计 ) IV期可不设对照II,III期不用开放组 ,2:1.3:1也比开放组好如不设对照应说明理由(2)交叉设计 AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据AOB组 -处理 A结果 A 清洗期 处理 B结果 B BOA组 -处理 B结果 B 清洗期 处理 A结果 A(3)析因设计2 X 2析因设计： O， A， B， A+B(5)配对设计 用于同一病人自身两处用药因不能作安全性评价 ,故少用(6)对应设计 按病种对应 ,说明对应条件理由可增加可比性 ,仍作两组分析 ,不用配对分析(7)阶段设计 (成组序贯试验 ) 研究分阶段进行 ,进
5、行期中统计分析如 :100对 100对 120对，分三阶段进行应按统计原则制定计划 ,不可中途改变确定无效可终止研究确定有效 ,仍应完成安全性评价的最低例数(8)可变剂量设计 将可变剂量作为整体方案如 :初始量一片 ,如无效 ,第二周起 ,用二片(9)加药设计 与有效药联用分析药效及 ADRA组 -试验药 +某有效药 -结果 1B组 -对照药 +某有效药 -结果 2 (10)撤药设计 区分治标性 ,还是治本性A组 -试验药 ,结果 1 -安慰剂 ,结果 1cB组 -对照药 ,结果 2 -安慰剂 ,结果 2c(11)分支交叉设计 A 组 B 组新药 100人 安慰剂 100人新药 安慰剂 新药
6、安慰剂20人 80人 80人 20人200人中用新药者 180人占 90%,完全用安慰剂者 20人占 10%，可作补偿处理 3 随机随机是使干扰因素受到随机安排，可重复 1)分层分段均衡随机 主要因素分层均衡 .次要因素分段随机以主要因素 (医院 ,病种 )进行分层 ,不宜过多以入院顺序每 4-10 人进行分段 ,可减少季节 ,气温 ,湿度 ,病原攻击力变动引起的干扰2)对应均衡随机 按病种一一对应 ,随机分配到各组 .适用于抗癌辅助药 ,病种多且影响疗效者4 盲法 1)设盲工作 由申办者在统计学家指导下进行2)盲态检查 色 ,香 ,味 ,形 ,包装 ,五人查不出 剂型不同用 双模拟法或胶囊技
7、术检验，随机编码 .病人按码用药3)解盲 （ 非盲设计 说明不设盲的理由）一级 (代码 )解盲 编码 AB,进行统计分析二级 (全部 )解盲 AB 药名 ,进行临床总结4)分装 三袋法 : 标签上不写药名 或 A,B 大袋 (药盒 ) 只有编号及姓名 ,内装药物 .中袋 (递补信封 ) 有二个递补号 ,不致破盲疗程过长者 ,不用中袋 ,可增 20%病例 ,应做完小袋 (应急信封 ) 有 实际药名及抢救汇报措施国家食品药品监督管理局药物临床研究批件： XXXXXXXXX 临床研究用药药物编号： 108适应症： 各种疼痛性关节炎。用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次 12个黄豆粒大小的用量；每日 3次。规格： 20g/支贮存： 遮光，密封，在阴凉处保存。注意事项： 1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。 2、勿与眼睛及粘膜接触。3、仅供外用，切勿入口。
