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1、第七章：微生物药物次级代谢产物和初级代谢产物次级代谢产物和初级代谢产物 初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生初级代谢产物：是指微生物通过代谢活动所产生的自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。、维生素等。 在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、在正常生长或培养过程中，通过新陈代谢产生的基本的、关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸关键的中间代谢或最终代谢产物，例如糖酵解中的丙酮酸、乳酸、乙醇，三羧酸循环中的、乳酸、乙醇，三羧酸循环中的 -酮戊二酸、富马酸、草酮戊二酸、富马酸、草酰

2、乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸酰乙酸、柠檬酸以及与此循环相关的衍生产物，如谷氨酸、丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初、丙氨酸、苹果酸及丁烯二酸等氨基酸和有机酸等均属初级代谢产物。级代谢产物。 初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合初级代谢产物的合成在不停的进行着，任何一种产物的合成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动，甚至导致死亡。亡。 次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是

3、微生物生长和繁明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。、色素等。次级代谢产物和初级代谢产物次级代谢产物和初级代谢产物微生物药物的生产微生物药物的生产 7.1 概述概述 7.2 分类 7.3 应用 7.4 半合成抗生素 7.5 生产和提取工艺7.1 概述1929年，英国科学家 Fleming发现青霉素1940年， Chain和 Florey得到青霉素结晶1941年，美国政府干预下，建立了浸没式发酵技术， X线照射下的菌种改良等，开创了抗生素时代。Industrial evolution of penicillin pr

4、oductionDate Yield (units/mL) Development1929 2-20 Wild-type (P. notatum)1941 40-80 WT1943 80-100 New WT (P. chrysogenum)1944 100-200 Colony selection1944 300-500 X-irradiation1945 800-1000 UV-irradiation1949 1500-2000 Chemical mutagenesis1951 2400 Chemical mutagenesis1953 2700 Strain selection1960

5、5000 Strain selection1970 10000 Strain selection抗生素的计量单位 ：效价单位：青霉素效价单位为能在 50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。一个链霉菌效价单位为能在 1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系如 1mg青霉素钠盐相当于 1667个单位1 mg链霉菌素碱相当于 1000个单位Zone of InhibitionThis picture illustrates the effect of

6、penicillin on a fungus. Note the clear ring of inhibition. It was this observation which initiated Flemings further studies. 诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，开创了抗生素的时代。，开创了抗生素的时代。 抗生素的快速发展：抗生素的快速发展： 1992年，年， 16500种微生物种微生物次级代谢产物，目前次级代谢产物，目前 500种种 /年的速度增加。年的速度增加。 20世纪世纪 60年代开始，开始寻找具有其他生理活年代开始，

7、开始寻找具有其他生理活性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。 20世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素 到目前为止，有到目前为止，有 8000多种抗生素，多种抗生素， 2/3是由放是由放线菌（线菌（ strepomyc

8、es） 产生的。产生的。传统抗生素的发展 1959年，英国科学家年，英国科学家 Chain用大肠杆菌酰胺酶用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素裂解青霉素 G得到得到 6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（ 6-aminopenicillanic acid 6-APA） ,开发出耐酶开发出耐酶、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素氨苄青霉素 英国英国 Glanxo公司将头孢菌素公司将头孢菌素 C化学裂解生成化学裂解生成 7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（ 1-aminocephaloranic acid, 7-ACA），半合成头孢。目前有），半合成头孢。目前有 60多个品种。多个品种。 氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异帕米星等帕米星等 （更好的效果）（更好的效果） 大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）半合成抗生素的发展