尼索地平缓释胶囊工艺处方的调整.doc

1、尼索地平缓释胶囊工艺处方的调整摘 要目的：对尼索地平缓释胶囊的制备工艺处方进行研究分析，探讨其工艺处方调整方式，以进一步提升尼索地平缓释胶囊的制备水平。方法：以羟丙基甲基纤维素为主要的凝胶骨架材料，使用聚乙二醇-6000为主要的助溶剂，通过对其辅料配方设计进行改进，来进行研究分析。结果：在原有工艺处方的基础上加入一定的硬脂酸镁能够更好的确保药物的释放效率。结论：在尼索地平缓释胶囊的制备工艺处方设计中，加入一定量的硬脂酸镁能够极大的稳定药物的释放度，并且工艺重现性很好，适合在制药工业生产中大规模使用推广。 关键词尼索地平；缓释胶囊；工艺处方；调整 中图分类号：S157 文献标识码：A 文章编号：

2、1009-914X（2015）16-0348-01 尼索地平作为一种较为常见的降压药物，在高血压和心绞痛的治疗中发挥了非常积极的作用。事实上，尼索地平早在 1977 年就已经被研发成功，并开始逐渐应用在药物制备上，在药品性质上，其属于二氢吡啶类钙阻滞剂，在化学分子结构上，尼索地平和硝苯地平较为相似，两者在制备的过程中所使用的原材料和辅料也极为相似，但是尼索地平的脂溶性相对更强，甚至是硝苯地平的 4-10 倍，因此尼索地平的应用前景更为广阔，尤其是在全身性高血压、心绞痛或者是充血性心力衰竭等疾病的临床治疗中，其更是发挥了非常积极的作用。而为了能够最大程度的延缓药效，提高尼索地平的钙拮抗剂效果，目

3、前在尼索地平药物的制备中，多采用缓释制剂的形式进行制备，如缓释胶囊、缓释片等等。现本文主要以缓释胶囊的制备工艺为例，来探讨如何调整其工艺处方才能提高尼索地平缓释胶囊释放度的稳定性。 1、仪器与试药 1.1 仪器 ZRS 一 8G 智能溶出试验仪（天大天发科技有限公司） ；UV 一 2550 紫外可见分光光度计旧本岛津公司） 。 1.2 试药 尼索地平（江苏四环生物股份有限公司） ；聚乙二醇-6000（南京威尔化工有限公司） ；轻丙基甲基纤维素（KaM） （上海卡乐康包衣技术有限公司） ；微粉硅胶（浙江中维药业有限公司） ；硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司；十二烷基硫酸钠（香港迪靛科技有限公司，电

4、子纯） ，其他所用试剂均为分析纯。 2、方法与结果 2.1 处方优化与工艺研究 尼索地平缓释胶囊原处方设计：10000 粒胶囊含尼索地平 100g，聚乙二醇-6000650g，羟丙基甲基纤维素（K4M）1050g，微粉硅胶适量。 所采用的制备工艺为，先把聚乙二醇-6000 放在 65的温度下进行加热，使其充分熔化，然后再加入一定的尼索地平原材料，与之一起溶解后进行均匀搅拌，此时的溶液呈现出一种黄绿色的颜色状态，且呈现出粘稠状物质的状态。此时再将羟丙基甲基纤维素加入其中，继续搅拌指导均匀，就得到了尼索地平缓释胶囊制备的软材。之后用 20 目筛进行制粒并干燥，之后再利用 16 目筛将整粒筛选出来，

5、加入一定的微粉硅胶混匀，装壳，即完成尼索地平缓释胶囊的制备。 在批量生产过程中，产品释放度偶有“临近踩线”的状况发生，具体表现为药物释放较预期加快。产品质量标准规定每粒在 2 小时、6 小时和 12 小时 3 个时间点的药物释放量分别相应为标示量的 15%-45%，45%-75%和 75%以上。 “临近踩线”的一批实际测得 2 小时 6 粒的释放度值分别是：29.0%，37.6%，35.0%，34.7%，34.8%，33.5%。6 小时：72.6%，76.3%，73.7%，73.4%，75.8%，69.7%。而要保证临床用药的有效性，无疑缓释制剂的重现性一定要始终如一。 基于硬脂酸镁本身具有一

6、定的疏水性，所以其在溶液中不会与水快速融合，溶出存在一定的迟缓性。若将这种物质加入缓释胶囊的制备中，那么将会大大的延缓尼索地平的释放速度。而从原有的制备工艺实践中可以得知，原本的工艺处方下所获得的尼索地平缓释胶囊在溶出时速度偏快，且随着时间的延长，其溶出速度会逐渐加快。为此我们决定将硬脂酸镁当做是一种阻释剂加入工艺处方中，以实现羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁的综合作用，来更好的调控尼索地平缓释胶囊的药物释放速度。具体的工艺处方调整如下： 起初，我们将硬脂酸镁的用量定为处方量的 1%，并进行了试验。操作如下：将聚乙二醇-6000 在约 65加热熔化，加入尼索地平使之溶解其中，搅拌均匀。边搅拌边加入硬

7、脂酸镁，得黄绿色粘稠状物。将羟丙基甲基纤维素加入上述粘稠物中，在保温条件下搅拌均匀，制得软材。制粒，干燥，整粒即得。 将所得试验品按照中国药典2010 年版二部附录 XD 第一法的释放度测定法和附录 XC 的溶出度测定第一法的装置，以 0.4%十二烷基硫酸钠溶液 500mI 为溶剂，转速为每分钟 100 转，依法操作，结果 6 小时时的药物释放量不符合 45%-75%的药物释放要求。鉴于药物释放度过于迟缓的结果，我们将硬脂酸镁用量下调为处方量的 0.5%，这时制得的尼索地平缓释胶囊释放度得到令人满意的改善。 使用较低黏度的 HPMC 时，可能导致药物释放偏快，尤其前期引起突释。在 HPMC 骨

8、架中加入阻滞剂 MS，遇水膨胀后，HPMC 所形成的凝胶骨架孔隙变小，其中的药物扩散难度加大；MS 的参入使凝胶层变得致密坚实，形成理想的缓释网路。本处方调控时将添加比例定为处方量的0.5%，原有处方中的其他辅料量不作改变，将处方更动可能带来的影响降至最小。 2.2 处方工艺验证 调整后的处方（每万粒）：尼索地 100g，聚乙二醇-6000650g，轻丙基甲基纤维素（K4M）1050g，硬脂酸镁 10g，微粉硅胶适量。按照处方制备 3 批批量生产样品，结果显示 3 批样品释放度符合质量标准，释放度值的重现性较为理想。 室温长期稳定性考察结果显示，调整后的处方所得产品质量稳定性良好。 3、讨论

9、由上述实验可以看出，在尼索地平缓释胶囊的制备过程中，若单纯的采用羟丙基甲基纤维素作为凝胶骨架和阻溶剂，是很难达到良好的释放度稳定效果的。为此，我们对其制备工艺处方进行了一定的调整，即加入硬脂酸镁，这种物质本身并非亲水性物质，所以可以在一定程度上阻止药物的释放，达到释药速度的作用。而在经过试验对比后，加入 0.5%的硬脂酸镁时，释放度测定结果最为理想，且其长期稳定性考察结果也十分理想，为此可以将这一调整后的工艺处方应用在西药制备工业生产中。另外，尼莫地平已是目前治疗脑血管缺血、脑卒中和蛛网膜下腔出血（SAH）等引起的脑血管痉挛（CVS）的一线药物。其主要用于中轻度高血压的治疗，既有降压作用又有改善心脑供血作用，是较为理想的降压药。它脂溶性大易穿过血脑屏障，扩张脑血管作用较强。对轻、中度原发性高血压，尤其是伴脑血管病或有脑卒中倾向者的防治较满意。所以，加强对尼索地平缓释胶囊工艺处方调整的研究以提高其制备水平是非常有必要的。 参考文献 1 盛荣，王志国，李宁，冯汉林.盐酸普拉克索缓释片的研究J.广东药学院学报.2012（02）. 2 陈崇清.尼索地平凝胶骨架片的制备J.中国现代药物应用.2009（11）. 3 李学明，涂家生，张钧寿.尼索地平微球的制备J.中国医药工业杂志.2003（10）. 4 王萍.尼索地平胶囊的研究J.天津药学.2000（02）.