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妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南 (2015).doc

1、【指南】妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南 (2015)2015-08-10 作者:中华医学会妇产科学分会产科学组刊于中华妇产科杂志,2015 年 7 月第 50 卷第 7 期 481-485 来源:妇产科空间妊娠期肝内胆汁淤积症 (intrahepatic cholestasisofpregnancy,ICP)是一种重要的妊娠期并发症,主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异,迄今国际上尚无有关 ICP 的统一诊治意见。 2011 年,中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家,制定了第 1 版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”,该指南的发表对我国 ICP 诊治的规范起到了重要的指

2、导作用。近年来,在 ICP 诊治方面又有了新的认识,为此,对其进行了重新修订。ICP 曾有过许多命名,也引起了诊断和治疗的混乱,自第 1 版 ICP 诊疗指南发表后,国内教科书和文献已基本一致采用了第 1 版 ICP 诊疗指南中的命名。高危因素具有 ICP 高危因素的人群其发病率明显升高,加强识别 ICP 高危因素对提高该病的诊断具有临床价值, 包括:(1)有慢性肝胆基础疾病,如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎,有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者;(2)有 ICP 家族史者;(3)前次妊娠有 ICP 病史, 再次妊娠其 ICP 复发率在 40%70% 。(4)双胎妊

3、娠孕妇 ICP 发病率较单胎妊娠显著升高,而 ICP 发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料;(5)人工授精妊娠的孕妇,ICP 发病危险度相对增加。临床表现一、皮肤瘙痒为主要的首发症状,初起为手掌、 脚掌或脐周瘙痒,可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部; 瘙痒程度各有不同,夜间加重,严重者甚至引起失眠。70以上发生在妊娠晚期,平均发病孕周为 30 周,也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后 2448h缓解,少数在 48h 以上。二、黄疸出现瘙痒后 24 周内部分患者可出现黄疸,黄疸发生率较低,多数仅出现轻度黄疸,于分娩后 12 周内消退。三、 皮肤抓痕ICP 不存在原发皮损,但因

4、瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕,皮肤组织活检无异常发现。尽管 ICP 不存在原发皮损,但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险,有学者提出将 ICP 的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种,但未得到公认。四、 其他表现少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状,极少数孕妇出现体质量下降及维生素 K 相关凝血因子缺乏,而后者可能增加产后出血的风险。辅助检查一、 血清胆汁酸水平改变是 ICP 最主要的实验室证据目前, 血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同等重要,结合近年文献,特别是英国皇家妇产科协会(RCOG)2011 版的指南,考虑甘胆酸在

5、ICP 诊断与程度分类中的稳定性差,故在 ICP 诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是:(1)ICP 孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。(2)总胆汁酸水平升高,伴或不伴肝酶水平升高就足以支持 ICP 的诊断和严重程度的判别。二、 肝酶系列丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清 谷胱甘肽转移酶在 ICP 表现为轻度升高,有报道健康孕妇肝酶、 谷氨酰转移酶(GGT)和胆红素水平的上限比非孕妇女低 20%。血清 谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损伤快速而特异的指标,有文献报道,部分ICP 患者 GGT 水平升高,且更常见于存在编码胆汁转运的 ABCB4

6、 基因突变的 ICP 患者中。2011 年 RCOG 指南中认为,不明原因的肝酶、GGT 和(或)胆汁酸水平异常足以支持ICP 的诊断,但缺乏循证证据,为临床实践观点(GPP 观点)。三、胆红素有关胆红素水平升高的研究结果相差颇大。一般而言,血清总胆红素水平正常或轻度升高,直接胆红素水平升高为主。四、病毒学检查 诊断单纯性 ICP 应在排除肝炎病毒、 EB 病毒、巨细胞病毒感染基础上。五、肝胆 B 超检查虽然 ICP 肝脏无特征性改变,但建议常规查肝胆 B 超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。诊 断一、妊娠期筛查1. ICP 高发地区:由于 ICP 在部分地区发病率较高,临床无特征性表现,因此有

7、筛查的必要。具体推荐:(1)产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒,有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化;(2)有 ICP 高危因素者,孕 2830 周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平,测定结果正常者于 34 周后复查。总胆汁酸水平正常,但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访,每12 周复查 1 次;(3)无瘙痒症状者及非 ICP 高危孕妇,孕 3234 周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。2. 非 ICP 高发区孕妇:如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高,应测定血清胆汁酸水平。二、 诊断要点1. 出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒:瘙痒涉及手掌和脚掌具有 ICP 提示性。尤其需鉴别ICP 皮肤瘙痒严重

8、导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。2. 空腹血总胆汁酸水平升高:总胆汁酸水平10 mol/L 可诊断为 ICP。3. 胆汁酸水平正常者:即使胆汁酸水平正常,但有其他原因无法解释的肝功能异常,主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高,可诊为 ICP,GGT 平也可升高,可伴血清胆红素水平升高,以直接胆红素为主。4. 皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常:皮肤瘙痒多在产后 2448 h 消退, 肝功能在分娩后 46 周恢复正常。三、 ICP 严重程度的判断ICP 的分度有助于临床监护和管理,常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平,比较一致的观点认为,总胆汁酸

9、水平与围产结局密切相关。1. 轻度:(1)血清总胆汁酸1040mol/L;(2)临床症状以皮肤瘙痒为主,无明显其他症状。2. 重度:(1)血清总胆汁酸40mol/L;(2 )临床症状:瘙痒严重;(3)伴有其他情况, 如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性 ICP、曾因 ICP 致围产儿死亡者;(4)早发型 ICP:国际上尚无基于发病时间的 ICP 分度,但早期发病者其围产儿结局更差,也应该归入重度 ICP 中。治 疗一、 治疗目标缓解瘙痒症状,降低血胆汁酸水平,改善肝功能;延长孕周,改善妊娠结局。二、 病情监测(一) 孕妇生化指标监测1. 主要筛查项目是总胆汁酸和肝功能。2. 频率:不论病情程度

10、,每 12 周复查 1 次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。(二) 胎儿的宫内状况监测至今为止,对于 ICP 孕妇的胎儿缺乏特异性监测指标,但仍建议通过胎动、胎儿电子监护及超声密切监测胎儿宫内情况。1. 胎动:评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号,应立即就诊。2. 胎儿电子监护:无应激试验(NST)在 ICP 中的研究结果不一致,鉴于 NST 的特点,仍可将其作为 ICP 胎儿的监护方法,推荐孕 32 周起,每周 1 次,重度者每周 2 次。但更应认识到胎心监护的局限性,并强调 ICP 有无任何预兆胎死宫内的可能。产程初期缩宫素

11、激惹试验(OCT)对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值,因此,对 ICP 孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。3. 脐动脉血流分析:胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值(S/D 比值)对预测围产儿预后可能有一定意义,检测频率同 NST。4. 产科超声:在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用超声生物物理评分,但其对 ICP 胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。三、门诊管理1. 门诊治疗:妊娠36 周的重度 ICP;(3)ICP 伴有先兆早产者;(4)伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。五、 一般处理(1)低脂、易于消化饮食;(2)适当休息,左侧卧

12、位为主,以增加胎盘血流量,计数胎动;(3)重视其他不良产科因素的治疗,如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。六、 药物治疗(一)基本原则尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。至今尚无一种药物能治愈 ICP,故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案,治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能,治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应,及时调整用药。(二)降胆酸的基本药物1. 熊脱氧胆酸:(1)疗效评价:推荐作为 ICP 治疗的一线药物。熊脱氧胆酸 (ursodeoxycholic acid,UDCA)治疗 ICP 缺乏大样本随机对照试验,在 Cochrane 系统

13、综述数据库中只有1 篇相关的系统评价,认为 UDCA 在治疗 ICP 中的疗效仍不确切,属于 A 级证据。但与其他药物对照治疗相比,在缓解皮肤瘙痒、 降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势。但停药后可出现反跳情况。(2)剂量:建议按照 15mgkg-1d-1 的剂量分 34 次口服,常规剂量疗效不佳,而又未出现明显副反应时,可加大剂量为每日 1.52.0g。(3)胎儿安全性:动物试验证明,UDCA 在羊水和脐血中的蓄积量很低,对胚胎和出生的幼仔无直接损害,也未发现 UDCA 对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道,妊娠中晚期使用安全性良好。2. S 腺苷蛋氨酸:(1)疗

14、效评价:没有良好的循证医学证据证明 S 腺苷蛋氨酸 (S-adenosylmethionine,SAMe)的确切疗效和改善围产结局方面有效(证据等级为/A),国内就其治疗 ICP 疗效的荟萃分析显示,该药可以改善某些妊娠结局,如降低剖宫产率、 延长孕周等,停药后存在反跳。建议作为 ICP 临床二线用药或联合治疗(证据等级为/C)。 (2)剂量:静脉滴注每日 1g,疗程 1214d;口服 500mg 每日 2 次。(3)胎儿安全性:尚未发现 SAMe 存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。3. 降胆酸药物的联合治疗:文献报道的样本量小或组合复杂,疗效难于评价。比较集中的联合方案是:UDC

15、A 250 mg 每日 3 次口服,联合 SAMe 500mg 每日 2 次静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性 ICP 患者可考虑两者联合治疗。(三) 辅助治疗支持产前使用维生素 K 减少出血风险,肝酶水平升高者可加用护肝药物,其余辅助治疗如血浆置换等可能有效,但无证据支持。产科处理ICP 孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡,因此,选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围产结局是对 ICP 孕期管理的最终目的。关于 ICP 终止妊娠时机,至今没有良好的循证医学证据,终止妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势来评估,遵循个体化评估的原则而实施。一、 终止妊娠时需考虑下列

16、因素1. 孕周:ICP 孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标,应根据患者具体情况、有无其他妊娠合并症等情况综合评估。充分的循证医学证据证明孕 37 周前终止妊娠能改善 ICP 孕妇的不良围产结局,故不建议过早终止妊娠。但对于早期发病、病程迁延的重度病例期待治疗不宜过久,终止妊娠的孕周适当提早。2. 病情严重程度:病情程度的判断包括起病孕周、病程、瘙痒程度、生化指标(特别是总胆汁酸、肝酶、胆红素)最高值和治疗后变化等,但至今无具体标准,更无涉及多个重要参考指标的评分标准。必须重视的是,产前总胆汁酸水平40mol/L 者是预测围产结局不良的良好指标。3. 胎儿监护指标:无证据证明胎儿宫内死亡与胎儿监护

17、指标异常之间有相关性(证据等级为/B)。二、 ICP 孕妇终止妊娠的时机(1)轻度 ICP:孕 3839 周左右终止妊娠;(2)重度 ICP:孕 3437 周终止妊娠,根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。三、 阴道分娩1. 阴道分娩指征:(1)轻度 ICP;(2)无其他产科剖宫产指征者;(3)孕周40 周。2. 引产和产程中的管理:(1)引产:有观点认为,引产可能减少胎死宫内的风险,但证据水平极低26。在引产过程中应注意避免宫缩过强加重胎儿缺氧。(2)产程管理:制定产程计划,产程初期常规行 OCT 或宫缩应激试验(CST)检查,产程中密切监测孕妇宫缩、胎心节律变

18、化,避免产程过长,做好新生儿窒息复苏准备,若存在胎儿窘迫状态,放宽剖宫产指征。3. 重度 ICP 经治疗有效者:没有病例对照研究提示这类患者的围产结局如何,理论上讲,重度 ICP 孕妇的羊水粪染率上升、胎儿耐受程度下降,其治疗有效主要是延长孕周及患者生化指标的改善,似乎没有有效手段能预测临产后胎儿能否耐受阴道分娩。四、 剖宫产指征(1)重度 ICP;(2)既往有 ICP 病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史;(3)胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫;(4)合并双胎或多胎、 重度子痫前期等;(5) 存在其他阴道分娩禁忌者。参考文献:略参与本指南编写的执笔专家:贺晶(浙江大学医学院附属妇产科医院),杨慧霞(北京大学第一医院),段涛(同济大学医学院附属上海市第一妇婴保健院),刘兴会(四川大学华西第二医院),漆洪波(重庆医科大学第一附属医院)参与本指南制定讨论的专家:陈璐(浙江大学医学院附属妇产科医院),古航(第二军医大学附属长海医院),胡娅莉(南京大学医学院附属鼓楼医院),李笑天(复旦大学医学院附属妇产科医院),边旭明(北京协和医院),陈敦金(广州医科大学附属第三医院妇产科)邹丽(华中科技大学同济医学院附属同济医院),刘彩霞(中国医科大学附属盛京医院),蔡淑萍(浙江大学医学院附属妇产科医院)

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