蒙脱石散现行质量标准中英石限量研究.doc

1、蒙脱石散现行质量标准中英石限量研究摘 要：蒙脱石散药品标准已于 2011 年 12 月 29 日颁布实施，其中检查项对方英石的限量是方英石衍射峰相对于蒙脱石特征峰高的比值不得过 50%，但对英石没有限制。我们通过实验，依据文献报道，对这个问题进行深入探讨，希望能对蒙脱石散标准的完善有所裨益。 关键词：蒙脱石散；质量标准；英石；方英石 蒙脱石散于 1975 年在法国注册上市，已在全世界 60 多个国家用于临床，普遍认为是一种高效、无毒的“绿色药品” ，我国于 1990 年批准进口，现已成为有国家标准的化学药品，广泛用于治疗急慢性腹泻，溃疡病，胃炎、食管炎，小儿口腔溃疡，新生儿母乳性黄疸，新生儿上

2、消化道出血1。临床应用 40 年来，其杂质控制一直是“其他杂质衍射峰强度不得高于蒙脱石的第二个特征峰。 ”新标准的规定越来越严。 1 蒙脱石散标准对方英石及其他杂质的检查方法 取鉴别项下（2）的供试品，照鉴别项下下的 X-射线粉末衍射条件，在衍射角（2）15至 35的范围内以每分钟 1的速度扫描，记录衍射图谱，以图谱的基线为底线，分别量取蒙脱石特征峰（2 约为19.8） 、方英石衍射峰（2 约为 22.0）和其他杂质衍射峰的峰顶至底线的高度，计算各峰高相对于蒙脱石特征峰高的比值。在供试品的 X-射线粉末衍射图谱中，方英石衍射峰的峰高比不得过 50%，其他杂质衍射峰的峰高比不得过 70%。 2

3、对以上检查方法进行深入分析 我们认为该项检查不十分全面。因为和蒙脱石伴生的矿物杂质成份常有方石英、石英、伊利石、高岭石、绿泥石、海泡石、水铝英石、凹凸棒石、蛋白石、长石、水云母、褐铁矿、碳酸岩屑等2。其中石英和方石英同为世界卫生组织的国际癌症研究机构确认的人类致癌物，且石英的毒性大于方石英，单一限制方石英，不太合理。 2.1 石英和方石英都是致癌物 1934 年，Dible 博士首先提出石英致癌的假说。1984 年召开了第 1届国际石英、矽肺、癌症学术会议，交流研究结果，讨论石英致癌性问题。世界卫生组织的国际癌症研究机构（IARC）于 1987 年宣布已有足够的证据证明石英为动物致癌物，其对人

4、类的致癌性证据尚不充足，定为人类可疑致癌物。1993 年，第 2 届国际石英、矽肺及癌症学术会议在美国旧金山召开，会上绝大多数学者认为，已有充分证据证明石英为人类致癌物。嗣后，IARC 于 1996 年 10 月在 IARC 的第 68 卷石英、矽酸盐、煤尘、Para-Aramid 纤维的人类致癌性评价专集中宣布：已有充足的证据证明职业暴露吸入的石英和方石英形式的结晶二氧化硅为人类致癌物 3。 在流行病学调查中，发现石英粉尘作业工人的消化系统肿瘤、皮肤癌、淋巴系统癌症发病率都有不同程度的变化。我国已有报告表明，石英暴露导致唾液腺癌、食道癌发病率上升4。 2.2 石英的致癌毒性大于方石英 根据石

5、英和方石英的致癌机制和蒙脱石中石英和方石英的存在形式，可知石英的致癌毒性大于方石英。石英和方石英的致癌机制是，新粉碎的 SiO2 其表面具有较强的氧化-还原能力，与氢、氧、碳、氮有很高的反应活性；新粉碎的 SiO2 的断裂面产生 Si-和 SiO-根与水反应生成有害的羟基（-OH）5。新磨制的粉尘在切面上带有游离键和表面电荷（Si+SiO-） ，这些物质可重新结合成过氧化桥，过氧化桥能释放 H2O2及自由基，导致线性 DNA 链断裂并产生碱基氧化而致癌6。 文献报道，方石英存在于蒙脱石的结构层间7，被蒙脱石包裹，口服后不能与消化道直接接触，故不能致癌。石英暴露于蒙脱石结构层间之外，口服后能与消

6、化道直接接触，根据我国有关报告，能够致癌，应当限制。 从蒙脱石中石英和方石英的天然粒度看，方英石粒度微细，分布比较均匀，其粒度多在 0.1-0.5mm。石英粒度比较粗大，多在 1-2mm，粗者达 4-5mm8。由于方英石粒度微细，现在的药用蒙脱石制备工艺，不可能将其彻底除去，即使药用蒙脱石没有将其彻底除去，在一般加工粉碎过程中，也不可能使方石英进一步粉碎，使 SiO2 断裂产生 Si-和 SiO-根，因而不会有致癌毒性。石英就不同了，石英粒度比较粗大，现在的药用蒙脱石制备工艺，能够将其除去，如果没有除去，在一般加工粉碎过程中，就会使石英进一步粉碎，成为新鲜粉碎的 SiO2，特别粉碎至 45 微

7、米以下，使 SiO2 断裂产生大量的 Si-和 SiO-根，因而致癌毒性更大。 3 如何确定石英、方石英的限量 根据世界卫生组织的国际癌症研究机构的结论，石英和方石英为人类职业暴露吸入致肺癌物。口服石英和方石英应该是安全的。为保证药品的纯度实现质量可控限制在一定范围也是合理的。 根据我国有关报告，石英粉尘作业工人的消化系统肿瘤、皮肤癌、淋巴系统癌症发病率都有不同程度的变化。石英和方石英暴露导致唾液腺癌、食道癌发病率上升。为保证药品的安全性二者都应严格限制含量。药用蒙脱石中含有少量石英，在口服治病的同时，消化道会接触到其中含有的少量石英，现在的药用蒙脱石是否己把石英控制在一个相对比较安全的范围内

8、了？李冬9通过实验认为蒙脱石含量达到 95%以上（即石英等杂质总含量5%） ，且 X 一射线衍射图谱中的石英杂质峰强度不得高于蒙脱石的第二个特征峰，在一定时期内服用不会对消化道有明显的刺激性。即将石英限量控制在 5%以内具有一定安全性。 文献报道，英石的 X-射线衍面间距约 0.33nm，方英石的 X-射线衍面间距约 0.40nm10。 综上，建议将检查项 “方英石及其他杂质”项修改为：“英石及其他杂质” 在鉴别项下（2）记录的供试品 X-射线衍射图谱中，英石峰衍射峰强度（在约 0.33nm 波长处） ，不得高于蒙脱石第二个特征峰（在约0.45nm 波长处）的 2/3，其他杂质衍射峰强度不得高

9、于蒙脱石第二个特征峰（在约 0.45nm 波长处） 。 ” 参考文献 1 王桂芳，吕宪俊，马少健等.蒙脱石的药理作用与医学应用J.中国非金属矿工业导刊，2009（3）：14-16. 2 李雪梅，王延利.蒙脱石提纯研究进展J.岩矿测试，2006，25（3）：252-258. 3 刘秉慈，关然，周培宏等.石英的人类致癌性在 DNA 分子水平的证据J.卫生研究，1999，28（5）：257-258. 4 刘秉慈.人类确定致癌物石英的研究展望J.中华劳动卫生职业病杂志，2000，18（1）：60. 5 罗超元，姜海平，张海伟.二氧化硅诱导肝癌周围肝纤维化的实验研究进展J.中国病理生理杂志，2009，2

10、5（5）：1022-1025. 6 王德军，杨跃林，王绵珍等.石英致癌的细胞及分子机制研究进展J.环境与职业医学，2005，22（1）：60-62. 7 闫景辉，李景梅，王巍等.膨润土化学提纯研究J.非金属矿，2002，25（3）：8-9. 8 黄长高，李钢，郑海辉等.蒙脱石中 -SiO2 的定量分析，药物分析杂志，2009， 29（ 2）：265-268. 9 李冬.药用辅料膨润土的质量标准研究J.新疆医科大学，硕士学位论文，2007：53. 10 袁珂，廖立兵，万红波等，膨润土中方石英和 -石英的定量相分析X 射线衍射外标法和 K 值法的对比，硅酸盐学报，2011，39（2）：377-382. 作者简介 马书太（1955-） ，男，山东中医药大学药学院副教授，主要研究方向中药质量控制。