肝功能不全新课件.ppt

1、第十五章 肝功能不全,目 录,第一节 概述,肝脏的大体解剖图,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝脏的功能,一、肝脏疾病的常见病因和机制,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝小叶结构,肝小叶模式图,肝细胞电镜模式图,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝细胞损伤,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍,葡萄糖耐量实

2、验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，AN

3、P减少）电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ）,肝硬变时肝腹水的发生机制,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少,1.产

4、生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10）3.释放组织因子，引起凝血,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,肝纤维化,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导

5、肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（LAL;Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合症。,第二节 肝性脑病,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临 床 分 期,一期（前驱期）：轻度性格、

6、行为异常（欣快激 动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行 为失常为主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。,病因和分类,肝性脑病的原发病,门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病,肝性脑病的分类,一、根据病程急缓：,肝性脑病,急性肝性脑病,慢性肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,二、根据毒性物质进入机体的 途径不同分类：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环,毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环,内外源性肝性脑病

7、区别,重症肝炎、中毒、,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。,氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说氨基丁酸学说,一、氨中毒学说,1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3 2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。 3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑,相关依据：,1.生理情况下体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠

8、腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出, Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,氨的清除,（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式（2）肾脏排出：以铵盐的形式,鸟氨酸循环,尿素肝肠循环,（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。,中心论点,肝功能严重受损,尿素合

9、成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨的生成与吸收增加,外源性产氨增加内源性产氨增加,肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加,氨的清除不足,肝脏清除氨的功能减弱肾脏排氨减少氨经肌肉代谢减少,肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多,鸟氨酸循环缺乏能量供应催化鸟氨酸循环的酶活力下降肠腔内的氨经门-体分流直接进 入体循环,肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高,慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌

10、肉代氨减弱，血氨增高,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流 氨绕过肝脏,肝脏清除氨的功能减弱,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation门- 体分流,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation门- 体分流,NH3,氨对脑组织的毒性作用,1.干扰脑组织的能量代谢：,（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 。,（2）NA

11、DH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生 。,（3）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生 。,（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,丙酮酸脱羧酶,兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸） 抑制性神经递质增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸）,2.使脑内神经递质发生改变,转氨酶,NH3,琥珀酸,-氨基丁酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脱羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA转氨酶,3 氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内

12、外的正常分布,细胞,4.氨对大脑边缘系统的刺激：,大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。,氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,（二）假性神经递质学说 (false neurotransmitter, FNT),由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。,脑干网状结构,上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构神

13、经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去钾肾上腺素,苯乙醇胺,多巴胺,羟苯乙醇胺,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis),gut,liver,brain,Normal

14、 metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyramine（酪胺）Phenylethylanine（苯乙胺）,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver Failure肝衰竭,Shunting门- 体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrosin

15、e tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting门- 体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻,Encephalopathy脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体

16、,扑翼样震颤,（三）血浆氨基酸失衡学说,特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,提出依据,肝性脑病患者支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）较正常人显著下降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,中心论点,胰岛素,胰岛素/胰高血糖素,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,载体,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨

17、基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,（四） GABA学说,谷氨酸,1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性

18、脑病发病中的作用,毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA,当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感

19、性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,肝性脑病的诱发因素,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅,（二）降低血氨减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液（五）肝移植,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,第三节 肝肾综合征,肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。,肝性功能性肾衰竭 (多数)：肾小管正常、肾血流量 、GFR,肝性器质性肾衰竭 (少数)：多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死,一、病因和类型,二、肝肾综合征的发病机制,肾血管收缩,肾血流量,G F R,少尿、内环境紊乱,肝功能衰竭,腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液,血容量,肾血流量,GFR ,肾血管收缩,交感-肾上腺髓质系统、肾素-血管紧张素系统兴奋性,门脉高压,内脏血流,激肽释放酶缓激肽,PGE2 TXA2,内毒素,假性神经递质,功能性肾衰竭,肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图,