1、1,1,邓 勇2012-08-17,细胞自噬与代谢,2,目 录,自噬的机制与调控,2,3,自噬（autophagy）细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又称为型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因(autophagy related gene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。,比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造，并且在 1963 年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而Christian de Duve被公以为自噬研讨的鼻祖。Christi
2、an de Duve 也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖,http:/ protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。,1.1 细胞内成分的主要降解途径,5,由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；,1.2 自噬的分类根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；,胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。,6,1.2 自噬的分类根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,7,通常认为大自
3、噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。,1.2 自噬的分类大自噬的非特异性与特异性,8,应激功能细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。防御功能在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。维持细胞稳态在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加
4、，产生老化。控制细胞死亡及癌症当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。,1.3 细胞自噬的生物学意义,9,1.4 自噬过程,自噬的诱导自噬体的形成自噬体的运输、融合自噬体的裂解,10,1.2 自噬过程,11,研究发现已有35种Atg（autophagy-related genes） 基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成,2.1 自噬的分子机制,12,2.1 自噬的分子机制,mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。Atg12-Atg5-Atg16L
5、1:与外膜结合，促进伸展Atg5:决定膜伸展方向LC3-：自噬体标志分子，判断诱导或抑制Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。PE:磷脂酰乙醇胺,13,2.2 自噬的调控,依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬PI3K-AKT-mTOR信号通路AMPK-TSC 1/2-mTOR 信号通路其它的信号通路3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制Class PI3K的活性抑制自噬。beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与组成Class PI3 复合物调控自噬。GTP结合的G蛋白亚基Gi3抑制自噬；GDP结合的Gi3蛋白活化自噬。死
6、亡相关蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和DAPK相关蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导自噬。PKA、casein激酶 、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调控网格中，但其机制还不甚清楚。,14,2.2 自噬的调控,PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶TSC 1/2:结节性硬化复合物1/2Rheb:鸟苷三磷酸酶HIFs:缺氧活化因子紫色的线表示对自噬的正调节作用，而黄线则表示负调节作用。许多通路都集中于AMPK-mTORC1轴上
7、。绿线指mTOR-独立的通路。,15,自噬能清除不正常构型的蛋白质，并消化受损和多余的细胞器，是真核细胞中广泛存在的降解/再循环系统。在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用。在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显加强，自噬体显著增多,3.1 自噬的代谢功能,16,3.1 自噬的代谢功能,17,3.1 自噬的代谢功能,自噬在成年哺乳动物饥饿时的作用。在肝脏和心脏中的自噬产生脂肪酸和氨基酸，异化分解产生能量。在肝脏中，这些能量驱动着糖原异生和生酮作用的发生。氨基酸是生酮作用和糖原异生的底物，而由脂肪酸生成的乙酰辅酶A只能用作生酮作用。当饥饿持续时，脂肪和肌肉的降解在为肝脏提供底物时起着越来越重
8、要的作用，而肝脏则为大脑提供葡萄糖和酮体。,18,19,与正常组织相比，恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管，导致肿瘤细胞通常生活在营养不良、生长因子缺乏、氧气不足的恶劣环境中。所以，癌症中自噬的作用具有两面性：自噬既能够抑制某些癌变的发生，也能促进某些肿瘤的生长。自噬缺乏导致自噬底物p62积聚，通过NF-B信号途径诱发肿瘤。自噬是肿瘤细胞转移过程中脱离细胞外基质后的重要成活机制，能促进肿瘤细胞的转移,3.2 自噬与肿瘤,20,3.2 自噬与肿瘤,21,总 结,自噬是细胞代谢的主要贡献者。当外部的营养物质缺乏时自噬可以提供内源性营养，而且自噬还在细胞成分更新、组织代谢、正常发育过程中起重要作用。在成体中，自噬可以促进体内的代谢平衡并阻止神经退行性疾病、肿瘤、肌病、病原微生物感染等疾病的发生。随着对自噬研究的深入进行，我们或许可以通过调控自噬，延缓衰老，控制疾病，延长寿命。,22,thanks,
