药效学学时.ppt

1、1,1,PHARMACOLOGY,药理学,重庆医科大学药理学教研室 杨俊霞E-mail: ,2,学习安排：,2、实验课,1、理论课,54学时，1-18周,24学时，2-12周（双周上课）,3,1、总论,学习内容：,2、各论,神经系统药理心血管药理内脏药理内分泌药理化学治疗药理,4,1、总论,学习方法：,明确概念,2、各论,弄清分类学好“代表药”注意两重性,5,药理学总论,第一章 绪言第二章 药物代谢动力学第三章 药物效应动力学第四章 影响药物效应的因素,6,6,第一章 绪言,药物(drug)定义：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的物质。来源：天然、合成、基因工

2、程药物与毒物的区别： 毒物是指在较小剂量对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。 药物与毒物没有明显的界限，无本质区别，任何药物超过一定剂量，也有毒性作用，从而成为毒物。,药物就是毒物，全看如何掌握！,一、药理学的性质与任务（一）概念和内容,7,药物,机体,药物效应动力学（pharmacodynamics）,药物代谢动力学（pharmacokinetics）,药物对机体的作用及作用机制inc. 药理作用、作用原理、适应症、不良反应,机体对药物的处置及规律（即体内过程） inc. 吸收、分布、代谢、排泄,药理学(pharmacology)：定义：研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。内容：

3、药物效应动力学（药效学）有助于选药 药物代谢动力学（药动学）有助于用药,8,医学,药学,临床医学,基础医学,10,000 化合物,1-2个新药,好药,劣药,药物,机体,技术平台,纽带,桥梁,标准,已知药物,生命奥秘,探索,相互作用,药理学,药理学,2. 学科任务：阐明药物药效与药动学, 指导临床合理用药研究开发新药阐明生命科学过程,（二）性质和任务1. 性质：桥梁学科（基础与临床， 医学与药学）,9,三、新药开发与研究我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品 包括改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、 制成新的复方制剂。,新药研究过程,临床前研究,临床研究,上市后药物监测,药物化学,药理学

4、,I 期、 II期 III期、 IV期,二、药物与药理学发展史( 略),10,研究内容：1.阐明药物的作用及其作用机制。2.研究药物作用与剂量间的关系和规律。,定义：简称药效学（Pharmacodynamics），研究药物对机体的作用和作用机制。,第三章 药物效应动力学,11,一、药物作用与药理效应 action effect1. 药物作用(action): 动因，药物对机体的初始作用2. 药理效应(effect): 结果，机体对药物的反应，是机体器官原有功能水平的改变 功能增强 兴奋(excitation) 功能减弱 抑制(inhibition),第一节 药物的基本作用,例如：去甲肾上腺素激

5、动受体升高血压 阿司匹林抑制环氧酶解热镇痛,12,3. 特异性(specificity): 药物作用的专一性4. 选择性(selectivity): 药理效应的专一性 只影响机体一种或少数功能, 选择性高, 副作用少 影响机体多种功能, 选择性低, 副作用多,特异性 选择性,例如：阿托品阻断M胆碱受体药理效应广泛,心脏 血管 平滑肌 腺体 CNS,高特异性,低选择性,13,二、药物作用的双重性治疗效果（therapeutic effect） 符合用药目的，对病人有利1. 对因治疗（治本）：包括补充治疗和替代治疗 消除原发病因（抗菌，抗病毒）2. 对症治疗（治标）： 消除和缓解症状和痛苦（解热，

6、镇痛）,急则治其标，缓则治其本，标本兼治,14,不良反应（adverse reaction，ADR）,不符合用药目的，对病人不利1. 副作用（side effect）：治疗剂量下发生 原因：选择性低 特点：一般较轻,可预知,难避免,随用药目的而改变,阿托品,M受体,胃肠平滑肌松驰,腺体分泌减少,流涎症盗汗,胃肠痉挛绞痛,(),口干,便秘,药物作用,药理效应,15,2. 毒性反应（toxic reaction）：剂量过大或蓄积发生 特点：多较严重，可预知，应避免 急性: 循环, 呼吸和CNS eg. 安定过量抑制呼吸 慢性: 肝, 肾, 骨髓, 内分泌 特殊毒性(三致)：致癌, 致畸, 致突变,

7、1959-1961年，欧日等国使用“沙利度胺（反应停）”治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。,16,3. 后遗效应（residual effect）：阈浓度以下发生 eg. 苯巴比妥催眠 次晨乏力、困倦4. 停药反应（withdrawal reaction）：突然停药后发生 原有疾病加剧，又称反跳现象。 eg. 长期服用受体阻断药或肾上腺皮质激素5. 变态反应（allergic reaction）：与剂量无关 免疫反应，过敏体质，与药物原有效应无关， eg.青霉素引起皮疹、过敏性休克6. 特异质反应（idiosyncrasy）：与剂量有关 非免疫反应，特异体质，与药物固有作用

8、有关， eg.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用伯氨喹可致溶血,17,7. 耐受性（tolerance）：连续多次用药后机体对药物的反应性降低8. 耐药性（drug resistance）：多次用药后病原体对药物的敏感性降低9. 依赖性（dependence）：机体对药物产生生理性或精神性的依赖和需求，包括： 躯体依赖性停药产生戒断症状 精神依赖性心理渴求，强迫性觅药行为,18,18,量-效关系(dose-effect relationship)：剂量效应关系一、表示法：量效曲线(dose-effect curve) 纵坐标：效应；横坐标：剂量（浓度）或其对数二、类型：1. 量反应型：效应随剂量

9、而增减，有测量单位 其量效曲线呈长尾S型或对称S型曲线2. 质反应型：效应为全或无，以反应频数或率(%)表示 其量效曲线呈对称的钟型或对称S型曲线,第二节、 药物剂量与效应关系,19,三、 有关参数及意义量反应型曲线参数,效能(efficacy): 即最大效应(maximal effect, Emax)效价强度(potency): 引起等效反应的相对浓度或剂量 通常采用50% 效应量，其值越小则效价强度越大3. 斜率(slope)：表示量效变化速度，陡表示药效剧烈,20,四种利尿药的效价强度与效能比较,21,质反应型曲线参数1. 半数有效量（median effective dose，ED50

10、）： 引起50%动物出现阳性反应时的药物剂量2. 半数致死量（median lethal dose，LD50） 引起50%动物出现死亡时的药物剂量药物安全性评价：3. 治疗指数（therapeutic index，TI）：LD50/ED50 比值愈大，表示药物愈安全。4. 安全范围：LD1/ED99的比值与LD5与ED95 之间的距离,22,治疗指数(Therapeutic Index)表示药物安全性,23,ED50,LD50,剂量,B药ED曲线,B药LD曲线,A药ED曲线,A药LD曲线,A药与B药TI相等，但A药安全性大于B药,治疗指数还不够完善，因其未考虑到药物最大有效量时的毒性，由此引出

11、安全范围的概念评价药物的安全性。,ED95,LD5,LD1/ED99比值或LD5-ED95间距,24,第三节 药物与受体,药物作用机制：影响受体，酶，离子通道理化反应，影响细胞代谢、免疫功能,一、受体的概念和特性1. 概念： 受体(receptor) 配体(ligand)：分内源性 (神经递质、激素、自身活性物质) 和外源性 (药物),内源性配体,Receptor,药物,25,灵敏性：低浓度高效应特异性：专一性饱和性：受体数目有限，存在竞争现象可逆性：与配体结合后可解离多样性：不同亚型、不同组织，不同功能可调性：数目和效应可发生改变,2. 受体的特性：,26,二、 药物与受体的相互作用（占领学

12、说）核心点：药物产生的效应与被占受体数目成正比亲和力(affinity):药物与受体结合的能力，用Kd表示KD:引起最大效应一半时（即59%受体被占领）所需药物剂量, 等同于效价强度 KD与亲和力成反比，即KD越小，亲和力越大内在活性(intrinsic activity): 药物与受体结合后产生效应的能力，用表示，等同于效能 通常01。 药物作用取决于亲和力和内在活性。,27,三、作用于受体的药物分类,激动药（agonist） 0拮抗药 （antagonist） = 0,均具有亲和力，按内在活性大小分为：,竞争性拮抗药 可逆,按结合可逆性分为,非竞争性拮抗药 不可逆,按内在活性分为,部分激动

13、药,完全激动药,0 bc下图 亲和力: xyz; 内在活性: x=y=z,29,竞争性拮抗药：降低激动药亲和力, 不改变内在活性使激动药量效曲线平行右移,拮抗药(antagonist) 有亲和力， 无内在活性，拮抗激动药的效应。,拮抗参数（pA2）：表示竞争性拮抗药亲和力使激动药浓度提高1倍时产生原来的效应所用拮抗药摩尔浓度的负对数。pA2越大，拮抗作用越强。,30,非竞争性拮抗药：降低激动药亲和力和内在活性使激动药量效曲线右下移,减活参数（pA2）：表示非竞争性拮抗药亲和力使激动药最大效应降低一半时所用拮抗药摩尔浓度的负对数。,31,四、受体类型,G蛋白偶联受体：如M-R, Adr-R, D

14、A-R, 阿片R配体门控离子通道受体：如N-R, GABA-R酪氨酸激酶受体：如胰岛素R细胞内受体： 如甾体激素R，甲状腺素R其他：,五、信号转导,环磷腺苷（cAMP）环磷鸟苷（cGMP）磷脂酰肌醇（PI）Ca2+,32,受体的数目或反应性可受各种生理或药理因素的影响而发生改变。,六、 受体调节,脱敏：反应性, 长期使用激动药所致,受体的调节,增敏：反应性, 长期使用拮抗药所致,若脱敏和增敏只涉及受体密度的变化则称为下调和上调。,33,量反应型量-效曲线,100,效应(%),50,EC50,C,Log C,EC50,100,50,直方双曲线,对称S型曲线,34,质反应型量-效曲线,100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图,频数分布,累加频数分布,ED50,50,