1、雷奈酸锶的合成工艺优化摘 要：目的 研究雷奈酸锶合成工艺中技术参数的优化。方法 雷奈酸锶的合成有三个关键步骤，分别为氨基取代，中间体精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制，因此对氨基取代得到的中间体进行精制，从而控制最终产品的质量。结论 通过对雷奈酸锶合成工艺进行优化，所合成的雷奈酸锶的质量大大提高，适合工业化生产。 关键词：雷奈酸锶 合成工艺 优化 雷奈酸锶（stontium ranelate）化学名称为 5-（N，N-二羧甲基）氨基-4-氰基-3-羧甲基-2-噻吩甲酸二锶盐，商品名为普特罗锶（Protelos） ，是由法国施维雅公司研制，于 2004 年 11 月 15 日首次在爱
2、尔兰上市，同年 12 月 1 日在英国上市1。雷奈酸锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用2-4。国内文献5-6报道的雷奈酸锶的制备方法大多以柠檬酸为起始原料，经过脱羧、酯化、环合、烷基化、水解和成盐反应制得雷奈酸锶，其有关物质较高，文献对于影响雷奈酸锶成品质量的因素报道不多，本实验对其合成工艺进行优化，提高了终产品的质量。 一、试验部分 1.关键步骤 雷奈酸锶的合成有三个关键步骤，分别为氨基取代，中间体精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制，因此对氨基取代得到的中间体进行精制，从而控制最终产品的质量。 关键步骤确定依据：在氨基取代步骤中回流的时间直接影响中间体的纯度和收率，根据小试和中试
3、的工艺研究，回流 5 小时反应基本完全，因此确定回流时间为 5 小时；由于最终产品不溶于有机溶剂，无法进行有效的纯化，因此中间体的纯度和颜色将直接影响最终产品的质量，在小试研究中，采用乙醇精制 2 次的方法控制中间体的纯度和颜色，控制产品为白色结晶，纯度96%，在中试工艺放大验证中，采用乙醇精制 3 遍控制产品为白色结晶，纯度96%；中间体的 HPLC 图谱中有一个较大杂质（2%左右） ，但经过最终产品的 HPLC 分析，在最终产品中并无此杂质，因此该杂质并不影响最终产品的质量；在水解成盐步骤中，通过小试和中试放大验证对温度和时间进行了确定；温度和时间的控制直接影响最终产品的纯度，温度高于 6
4、0后，雷奈酸锶杂质变大，而反应时间保证水解和成盐的完全，水解时间不够，中间体水解不够，影响终产品纯度，成盐时间不够，收率低。 2.合成中间体（氨基取代）的质量控制 将中间体约 27g、溴代乙酸甲酯 27.6g、硫酸氢四丁基铵 0.92g、无水碳酸钾 25.2g、丙酮 129g 加入 200ml 反应瓶内搅拌，升温，回流反应 5 小时，冷至室温，将反应液压滤滤除无机盐。滤液转入 200ml 蒸馏瓶中，减压浓缩至干，加入计量的甲醇（104g）回流溶解，待瓶内温降至 30，降温，搅拌降温至 010，析晶 4 小时，过滤，加 20g 乙醇洗涤滤饼，60烘干得黄色结晶约 17g。将结晶转入 100ml
5、反应瓶中加入约 68g 乙醇，搅拌，升温至固体溶解，稍冷，加入 1g 活性炭回流脱色 20分钟，趁热将精制液压滤至 100L 反应瓶中，开冷冻水降温，搅拌降温至010，析晶 4 小时，过滤，滤饼再用乙醇精制一次，得白色结晶约13g，收率 3545%。中间体质量按下述色谱条件检测（菲罗门 luna C18 柱，25mm*4.6mm，5m） ；流动相为乙腈水（25：75） ；流速1.0ml/min；检测波长 238nm） ，符合内控标准后，用于下步反应。 3. 5-二（羧甲基）氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐四水合物（成盐）的质量控制 将氢氧化钠水溶液（5.3g 氢氧化钠溶于 160
6、g 水中）加入 500ml 反应瓶中搅拌，升温至 38，加入中间体约 13g 保温 40（3842）反应 4 小时，少量固体不溶，将反应液倒入 500ml 反应瓶中，搅拌，保温60反应 3 小时。降温至 25，向结晶罐反应瓶中加入氯化锶水溶液（33.6g 六水氯化锶溶于 67g 水中） ，4050搅拌 4 小时，析出类白色固体，过滤，用纯化水洗滤饼至中性，60烘干（12 小时） ，微黄色粉末约 15g，收率 7585%。 二、讨论 通过试验论证，最终确定氨基取代的回流时间为 5 小时；中间体用乙醇精制三次不影响产品的纯度和颜色；水解加入氯化锶之前的温度控制在 25左右，加入氯化锶之后成盐温度控
7、制在 40-50；过滤前反应 3 小时，过滤后反应 4 小时。 参考文献 1徐彦，苏曼，曲春生.雷奈酸锶的合成J.齐鲁药事，2012，31（6）：323. 2赖阿娜，杨锐，张振.雷尼酸锶对尾悬吊大鼠骨组织形态计量学的影响J.解放军医学，2011，36（6）：666-668. 3 Neuprez A，Hiligsmann M，Scholtissen S，et al. Strontium ranelate ：the first agent of a new therapeutic class in osteoporosisJ.Adv Ther ，2008，25（ 12）：1234-1256. 4 赵学卫.新型抗骨质疏松药雷尼酸锶的研究进展J.中国药业，2011，20（16）：95-96. 5 丁翔宇，蒋华，贾湘曼，等.抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成J.中国药学杂志，2008，43（11）：874-876. 6 孙宁宁，王德才，江建.雷尼酸锶的合成J.化工时刊，2007，21（7）：55-56. 作者简介：赵永娟，女，山东菏泽，助理工程师。
