胃漂浮制剂技术在治疗消化性溃疡药物中的应用进展.doc

1、1胃漂浮制剂技术在治疗消化性溃疡药物中的应用进展摘要：胃漂浮制剂以其长时间漂浮、缓慢释药的特点成为备受关注的新剂型，本文综述了近年来消化性溃疡治疗药物领域采用胃漂浮制剂技术的应用进展。 关键词：胃漂浮 消化性溃疡 幽门螺杆菌 胃漂浮制剂是根据流体动力学平衡体系设计，使制剂在胃中的密度小于胃内容物密度，从而能长时间漂浮于胃液之上。胃漂浮制剂可延长药物在胃肠道的停留时间，从而延长药物在胃肠道中总的释放时间，增加药物在胃和十二指肠的吸收，或增强药物在胃局部的治疗作用，提高生物利用度，降低毒副作用。 理想的胃漂浮制剂具有如下特征：与胃液接触后表面迅速发生水化并形成凝胶层屏障，继而膨胀但依然保持片剂原有

2、形状；膨胀后制剂的密度小于胃液的密度；药物可以缓慢的释放，制剂在胃中能够维持较长的停留时间，一般为 5-6 个小时。 消化性溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡，是具有反复发作倾向的消化系统疾病。幽门螺杆菌（HP）感染是引起消化性溃疡的重要因素，根除 HP 是主要的治疗措施。质子泵抑制剂、抗生素等药物是目前治疗消化性溃疡的主要药物，但由于药物在胃中停留的时间太短，黏膜层不能达到杀菌的有效浓度，导致治疗效果大打折扣1。因此采用新型制剂技术，延长抗消化性溃疡药物在胃内的停留时间，对消化性溃疡的治疗具有重2大意义。 1 常用辅料 1.1 骨架材料 骨架材料是保持制剂长时间漂浮的重要因素，骨架材料遇水后会迅速

3、在制剂表面形成一层胶体屏障，既可保持制剂的漂浮，又可阻止水分向内渗透，从而控制药物的溶解和扩散2。常用的骨架材料包括羟丙基甲基纤维素（HPMC） 、羟丙基纤维素（HPC） 、乙基纤维素（EC） 、羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 、甲基纤维素（MC）等。 1.2 其他材料 为了提高制剂的漂浮性能可在处方中加入碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁等起泡剂或加入高级醇、油类、蜡质等轻质水水性材料。此外还可加入乳糖、甘露醇等水溶性辅料或疏水性辅料以调节药物的释放速度。 2 胃漂浮技术在消化性溃疡治疗药物的应用 2.1 克拉霉素胃漂浮制剂 边佳明等3将海藻酸钠和液体石蜡乳化后经钙离子交联后制备克拉霉素的胃漂浮小丸，

4、结果表明当液体石蜡和 2%海藻酸钠水溶液比例为 2：10，乙基纤维素增重达到 10%时，小丸在 pH 为1 的盐酸溶液中漂浮超过 12 个小时，持续释放时间达 5 个小时。郑建华等4将溶有克拉霉素和乙基纤维素的二氯甲烷溶液滴入 PVA 的水溶液中，经连续搅拌后过滤，将形成的微球与 1.5%海藻酸钠溶液混合均匀，利用微胶囊制备仪，将该混悬液滴入 CaCl2 溶液中进行凝胶化反应，继续钙化 15min，洗涤后真空干燥，制备成克拉霉素的胃漂浮小丸。其体外释放实验表明，小丸具有较好的漂浮性能，药物的释放时间超过 6 个小时。 2.2 阿莫西林胃漂浮制剂 刘卫卫5-6等以羟丙甲基纤维素和卡波3姆等辅料制

5、备阿莫西林的胃漂浮片，以正交设计对处方进行优化，体外实验表明所制备的胃漂浮片起漂时间小于 2 分钟，胃内漂浮时间超过 6个小时，且加速稳定性结果表明贮存 6 个月后漂浮时间和释药速率无明显变化；体内 - 闪烁扫描结果表明，自制的阿莫西林胃滞留片在胃中的滞留时间比市售胶囊显著延长，达到了缓释、长效的目的。 2.3 替硝唑的胃漂浮制剂 张瑜等7采用离子胶凝法制备替硝唑胃漂浮小丸，其中海藻酸钠：十六醇：替硝唑质量比为 143，将替硝唑与十六醇加热熔融混匀后冷却固化，粉碎加至海藻酸钠溶液中制得混悬液，滴加至含氯化钙的凝胶液中形成小丸，小丸体外可缓慢释药达 10 个小时以上。李学桐8采用 Box-Beh

6、nken 设计试验，考察羟丙基甲基纤维素（HPMC） 、卡波姆及海藻酸钠三者在处方中的用量对替硝唑胃漂浮片漂浮性能和释药性能的影响，优化后处方为 HPMC30%、卡波姆 14%、海藻酸钠 18%，体外实验表明制得的胃漂浮片具有良好的漂浮性和缓释效果。 2.4 庆大霉素胃漂浮制剂 徐琛等9对复方硫酸庆大霉素胃内滞留型缓释片的制备进行了研究。将硫酸庆大霉素、葡萄糖酸锌混合后加入粘合剂，按湿法制粒压片法制备胃漂浮片。体内 - 闪烁扫描结果表明，复方硫酸庆大霉素缓释片在胃内滞留时间长达 4-6 个小时，明显长于普通片的 1-2 个小时。 2.5 法莫替丁胃漂浮制剂 郝吉福10等以羟丙甲基纤维素、卡波姆

7、和海藻酸钠为辅料，采用湿法制粒压片法制备莫替丁胃漂浮片，结果表明制备的胃漂浮片在人工胃液中能持续漂浮 16 个小时以上，药物释放时间也超过 8 个小时，说明达到了胃内滞留、缓慢释放的效果。于鹏宇11等4以碳酸氢钠、羟丙甲基纤维素为产气层材料，丙烯酸树脂为阻滞层材料，在法莫替丁微丸的外部依次包衣，制备法莫替丁的产气型胃漂浮微丸。结果表明，制得的微丸可以在 5 分钟内起漂，持续漂浮达 8 小时以上，药物 5 小时释放率达到 93.5%。 2.6 雷尼替丁胃漂浮制剂 任新荣等12以羟丙甲基纤维素为骨架材料，硬脂酸和交联聚维酮为助漂剂，采用湿法制粒压片法制备枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片。体外释放度实验

8、表明，制得的胃漂浮缓释片 10分钟内起漂，续漂时间在 20 小时以上，体外释放均匀缓慢达到了缓释的效果。 2.7 泮托拉唑的胃漂浮制剂 杨?等13托拉唑钠、枸橼酸铋钾、替硝唑为复方药物，使用交联聚维酮、微晶纤维素和卡波姆作为辅料，采用粉末直接压片法制备成胃漂浮片。体外释放度实验表明，制得的胃漂浮片在人工胃液中持续漂浮 8 个小时以上，药物 8 小时累积释放度达到80%以上。 3 结语 消化性溃疡治疗药物已有多年的临床应用研究，随着制剂技术的发展，越来越多的消化性溃疡治疗药物被开发成胃漂浮制剂，但这些报道仅停留在实验室开发阶段，上市的产品较少。为了加快胃漂浮制剂的开发及应用，制剂工作者更应关注胃

9、漂浮制剂的产业化工作，使其成为真正的上市产品，让消化性溃疡患者享用。 参考文献： 1Graham DY，Borsch GM.The whos and whens of the- rapy for Helicobacter pyloriJ.Am J 5Gastroenterol，1990，85（2）：1552-1555. 2曲莉，王智民，仝燕.胃滞留漂浮型缓控释制剂的研究概况J.中国实验方剂学杂志，2006，12（7）：66-70. 3边佳明，曾明，许景峰.克拉霉素胃漂浮小丸的制备及其体外释药研究J.解放军药学学报，2006，22（6）：405-407. 4郑建华，包德才，刘朝武.克拉霉素胃漂浮

10、小丸的制备J.化工学报，2006，57（2）：363-366. 5刘卫卫，蒋雪涛.阿莫西林胃滞留片的制备及释药特性J.中国医院药学杂志，2001，21（9）：526-528. 6刘卫卫，张纯，谭真.阿莫西林胃滞留片人体内 -闪烁扫描示踪研究J.南京军医学院学报，2001，23（1）：39-40. 7张瑜，付胜楠，施展.替硝唑胃漂浮小丸的制备及体外释药J.河南大学学报（医学版） ，2010，29（4）：237-241. 8李学桐.应用 Box-Behnken 效应面法优化替硝唑胃漂浮片处方J.中国药房，2012，23（13）：1197-1200. 9徐琛，屠锡德.复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓

11、释片的研究J.中国药科大学学报，1999，30（5）：335-339. 10郝吉福，房信胜，李菲，等.Box-behnken 效应面法优化法莫替丁胃漂浮片处方J.中国医院药学杂志，2001，31（13）：1096-1099. 11于鹏宇，王烁，金杰等.一种产气型胃漂浮微丸的制备及其漂浮性和体外释放度的考察J.沈阳药科大学学报，2009，26（12）：931- 937. 612任新荣，王志国，叶冠豪等.枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片的研究J.广东药学院学报，2011，27（1）：10-13. 13杨?，刘珠.复方泮托拉唑钠胃内漂浮片的研制J.河北医药，2007，29（4）：393-394. 基金项目：河北省科学技术研究与发展计划（No.11217183） 。