传出神经系统药物概论和作用于胆碱受体的药物.ppt

1、第十六章外周神经药理学概述,Drugs Affecting the Autonomic Nervous System,掌握：1.乙酰胆碱、去甲肾上腺素的合成、贮存、释放与失活。2. 胆碱能神经受体、去甲肾上腺素能神经受体的分型及效应了解：传出神经系统药物分类,本章内容,外周神经系统的分类,Central nervous sysytem,Peripheral nervous system,Effect nervous system,Afferent nervous system,Motor nervous system,sympathetic nervous,Parasympathetic ne

2、rvous,Autonomic nervous system,运动神经,交感神经,副交感神经,ACh,ACh 骨骼肌,NE,中枢神经系统,ACh 汗腺,ACh 肾上腺髓质,ACh,ACh,ACh,心,血管,平滑肌,腺体,平滑肌,心脏,传出神经系统的分类,2)去甲肾上腺素能神经(Noradrenergic nerve)：NE,传出神经系统按递质分类,胆碱能神经(cholinergic nerve):Ach 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 运动神经 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺分泌 支配肾上腺髓质的神经,几乎全部交感神经的节后纤维,神经冲动的化学传递,Ca2+

3、,递质的合成、贮存、释放与失活,ACh的合成及灭活,密胆碱,NE的合成及灭活,递质的合成、贮存、释放与失活,利血平,甲基酪氨酸,是位于突触后膜、突触前膜和效应器细胞膜的特殊蛋白质，是递质传递信息、产生效应的物质基础。受体可与递质及药物结合。,M受体： 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor），简称M受体。,N受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinic receptor）。,心脏抑制,空腔器官平

4、滑肌收缩 腺体分泌；,骨骼肌收缩,肠肌兴奋,虹膜括约肌和睫状肌收缩,受体 可被NA激动，酚妥拉明阻断。受体 可被异丙肾上腺素激动、被普萘洛尔阻断。,皮肤粘膜内脏血管收缩,心脏兴奋,冠脉和骨骼肌血管舒张,支气管平滑肌舒张,脂肪分解,负反馈调节,突触前膜受体,负反馈 2 、 M1、M2、N1 等受体通过负反馈减少突触前膜递质的释放。正反馈： 2受体通过正反馈增加突触前膜递质的释放。,传出神经系统受体功能及其分子机制,鸟核苷酸（Guanylylic acid ）调节蛋白联结受体( 简称G蛋白偶联受体),根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体, -

5、R,-R,M-R,N-R,离子通道型受体,传出神经系统药物的作用方式,直接与受体结合： 1.激动药（拟似药）：例：异丙肾上腺素 2.拮抗药（阻断药）：例：阿托品影响递质的合成 例：密胆碱影响递质的贮存 例：利血平影响递质的释放 例：麻黄碱、胍乙啶影响递质的失活 例：新斯的明,传出神经系统药物分类,第十七章 作用于胆碱受体的药物,本章内容,掌握 1.毛果芸香碱的作用及临床应用。 2.阿托品的药理作用、临床应用与不良反应。 3.新斯的明的特点及临床应用。 4.有机磷酸酯中毒的解救。了解 1.其他药物,作用于胆碱受体药物分类,1.拟胆碱药1）胆碱受体激动药-直接 Ach、毛果芸香碱（Pilocarp

6、ine ）2）胆碱酯酶抑制药 -间接 新斯的明（neostigmine） 2.胆碱受体阻断药：阿托品（Atropine）,第一节 胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药（全胆碱受体激动药） 乙酰胆碱（ Ach ）M 胆碱受体激动药 毛果芸香碱（Pilocarpine ） N胆碱受体激动药烟碱（ Nicotine ）,特点：为神经递质，可人工合成;化学性质不稳定，迅速被胆碱酯酶破坏;选择性低，作用广泛，副作用多；作用时间短;无临床价值，为药理实验工具药。,全胆碱受体激动药-Ach,乙酰胆碱-Ach,药理作用 直接激动M和N胆碱受体，兼具M样作用和N样作用。,1M样作用 (小剂量） 心脏：心率，心肌

7、收缩力血管：扩张，血压平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫收缩眼：虹膜括约肌和睫状肌收缩。腺体：泪腺、汗腺、支气管腺、消化腺分泌。,乙酰胆碱-Ach,2N样作用 (大剂量） 1）激动N1胆碱受体：全部神经节兴奋节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋，综合结果较复杂。 除心血管系统外，其他系统通常表现为M样作用占优势。兴奋肾上腺髓质使嗜铬细胞释放肾上腺素。2）激动N2胆碱受体：骨骼肌收缩。,乙酰胆碱-Ach,毛果芸香碱 （pilocarpine, 匹鲁卡品),为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid)，水溶液稳定。,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱,【药理作用 】 直接激动M

8、胆碱受体，对眼和腺体的作用最明显。1眼：2腺体：分泌，以汗腺和唾液腺最明显。,1.对眼睛的作用(1)缩瞳myosis 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,（2）降低眼内压：缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙 房水易于通过巩膜静脉窦进入循环眼内压,(3)调节痉挛,何谓眼调节作用？通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,调节痉挛,临床应用滴眼：应紧压内眦以防吸收。 1、青光眼：闭角型青光眼首选。 2、虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,第三节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药分类,ChE为Ach水解必需的酶，抗ChE药与它结合并

9、使之失活，导致Ach在突触间隙大量蓄积产生拟胆碱作用。根据结合后复合物水解的难易程度，分为：,1.易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等 2.难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,抗胆碱酯酶药分类,根据化学结构分类1.非共价结合：依氛氯铵；2.氨甲酰类抑制药：新斯的明；3.有机磷酸酯类,胆碱酯酶（cholinesterase）,1.乙酰胆碱酯酶AChE(真性胆碱酯酶): 存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内的糖蛋白。活性高，1个酶分子1分钟水解6105 分子ACh。2.假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）: 对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。 主要存在于血浆、肝、肾、肠

10、及神经胶质细胞中。,AChE是如何水解乙酰胆碱？,新斯的明(neostigmine),为人工合的季铵类化合物，可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用.,易逆性抗胆碱酯酶药,口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。不通过血脑屏障，无中枢作用； 不透过角膜，对眼睛无明显作用。可被血中胆碱酯酶水解失活。,体内过程,1.对骨骼肌作用最强；2.对胃肠、膀胱作用次之；3.对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,药理作用特点,药理作用机制,对骨骼肌的作用最强？,抑制AchE使Ach增加，产生M和N样作用。直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体促进运动神经末梢释放Ach。,临床应用,1

11、.重症肌无力：多口服。2.术后肠胀气, 尿潴留。3.阵发性室上性心动过速。4.肌松药过量时的解毒。,不良反应 过量可产生M及N样作用。,吡斯的明（Pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。 特点：作用弱、起效慢、维持久(68h),也称依色林，从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。,毒扁豆碱(physostigmine),特点： 1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。2.对眼部作用比毛果芸香碱强且持久。,临床应用：各种青光眼 起效快，作用强，但刺激性也较强，患者不易耐受，可用毛果芸香碱维持疗效。,1.抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、

12、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2.主要用于诊断重症肌无力。,依酚氯胺(edrophonium choride),方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,有机磷酸酯类,.杀虫剂：DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫等.战争毒气：Sarin, Tabun 等,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂；与ChE牢固结合并使之失活；导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用；如不及时

13、抢救,酶发生“老化”。,磷酰化胆碱酯酶,胆碱酯酶老化（aging）: 必须等待新生胆碱酯酶解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！,“老化”,是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。 此时即使用AchE复活药,也不能恢复酶的活性,必须等待新生的AchE出现,才可水解Ach,此过程可能需要几周的时间。,有机磷酸酯类中毒,慢性中毒,多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降；临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小加强劳动防护及安全知识教育等.,。,急性中毒表现,轻M样症状（最早）中 M N样症状重 M N+中枢症状,M样症状瞳孔缩

14、小,视物模糊流涎,大汗,呼吸困难恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁心率减慢及血压下降。,N样症状上述症状多数加重但心率加快,血压升高；并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹,中枢症状先兴奋、不安，惊厥；后抑制，意识模糊，反射消失，昏迷可因呼吸麻痹死亡,急性有机磷中毒救治,一般处理: 清除毒物+支持疗法特效治疗: 阿托品, 解磷定,一般处理原则,1. 脱离现场；2.温水及肥皂水清洗皮肤（忌用热水）。3.口服中毒者用微温的1%盐水、2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）或1：5000高锰酸钾溶液（对硫磷忌用）反复洗胃，直至洗清为止。然后再给硫酸镁导泻。,阿托品加用胆碱酯酶复活药解磷定,足量、反复用药达到阿托品化。,

15、特效治疗,胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性；应用：解救有机磷酸酯类中毒；代表药物：碘解磷定（派姆，PAM-I） 氯磷定（PAM-Cl）,解毒机制含肟基(Oxime), 对磷原子等有极强的亲和力, 可:使未老化的磷酰化ChE复活；还可与游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒复合物。,解毒疗效,N样症状中枢症状 M样症状对硫磷、内吸磷 敌敌畏,敌百虫 乐果,解毒原则,1.早期用药：防止“老化”2.联合用药：阿托品：主要对抗M样症状-对症治疗；解磷定：主要对抗N样及中枢症状-对因治疗,3.足量用药：“阿托品化” 瞳孔开大，颜面潮红，心

16、率加快，皮肤干燥，肺湿罗音较少或消失，意识障碍减轻或苏醒。（一大,二红,三快,四干,五消失） N样症状消失，AChE活性恢复。 4.重复用药：,某男，24 岁。患者因 20min前口服 DDV15ml 而人院治疗。体检：嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。全身皮肤湿冷，无肌肉震颤双侧瞳孔直径 23 mm，对光反射存在。体温正常、呕吐数次。呼吸及血压基本正常。双肺呼吸音粗化验：WBC14.2 109/ L ，中性 93 % ，余未见异常诊断为急性有机磷农药中毒。入院后，用2碳酸氢钠水洗胃，静脉注射阿托品 10mg次，共 3 次。另静注山莨若碱 10 mg，解磷定 1g ，并给青霉素、庆大霉素及输液治疗之

17、后，瞳孔直径为 56mm，心率每分钟 72 次，律齐，皮肤干燥，颜面微红。不久痊愈出院。讨论： （1）对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题？ （2）为什么在使用M受体阻断剂时，又给予解磷定治疗？（3）如何正确使用阿托品？,抗胆碱药包括: M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱及 其合成代用品. N胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药,M 胆碱受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱 （山莨菪碱和东莨菪碱） 非特异性M胆 碱受体阻断药 阿托品合成代用品 （后马托品等）,与节后M受体结合，妨碍ACh或M受体激动药与M受体结合，产生与ACh或M受体激动药相反的作用。分为非特异性M受体阻断药、M1受体阻断药。,第二

18、节 M 胆碱受体阻断药,颠茄 Belladonna,阿托品和阿托品类生物碱,曼陀罗,洋金花,莨菪,是从茄科植物中提取的生物碱。,阿托品和阿托品类生物碱的来源,阿托品和阿托品类生物碱的构效关系,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,阿托品 Atropine,特异性阻断M受体； 对 M受体各亚型均阻滞大剂量也可阻滞N受体。,【药理作用】,从茄科植物中提取，为消旋莨菪碱。现已人工合成。,【体内过程】 口服吸收快，作用维持为34h。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障。i.m24h内有85%88%以原形或代谢产物经尿排泄。滴眼后排泄减慢。,抑制腺体分泌,扩瞳升高眼内压调节麻痹,阿托品对眼的作用,局部给

19、药、全身给药均可发生,(1)扩瞳 Mydriasis阻滞虹膜括约肌M受体，虹膜括约肌松弛瞳孔扩大。,阿托品对眼的作用,(2)升高眼内压 increased intraocular pressure. 扩瞳虹膜退向边缘前房角间隙变窄房水回流受阻眼压。,阿托品对眼的作用,(3)调节麻痹 cycloplegia睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,视近物模糊,视远物清楚称调节麻痹。 睫状肌 悬韧带,晶状体,阿托品对眼的作用,尤对过度活动或痉挛的作用更显著。,松弛内脏平滑肌,心脏：增加心率，加快传导 部分人在治疗量（0.30.6mg)时可短暂地轻度减慢心率，可能

20、是因为阻断突触前膜的M1受体，反馈性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。 较大剂量（12mg) ，阻断窦房结的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制，使心率。,作用于心血管系统,作用于心血管系统,心脏：增加心率，加快传导,血管与血压： 治疗量无明显影响，（多数血管缺乏胆碱能神经支配）。 大剂量引起皮肤血管扩张潮红温热。 尤其对于痉挛小血管，机制未明。 直接扩血管；作用于细胞内钙、血管内皮。 机体对阿托品引起的体温升高的代偿性散热反应。,作用于心血管系统,较大剂量兴奋中枢神经系统，随剂量增加而增强。严重可由兴奋转入抑制。,作用于中枢神经系统,用于各种内脏绞痛。胃肠绞痛及膀胱刺激症疗效较好；也可用于遗尿

21、；胆绞痛和肾绞痛疗效差，宜加用镇痛药，,解除平滑肌痉挛,1麻醉前用药 可防止呼吸道阻塞、吸入性肺炎，皮下给药。2.严重的盗汗和流涎症；,抑制腺体分泌,眼科应用,（0.5%1%）,用于感染中毒性休克，如爆发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致休克）.,阿托品 Atropine,迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。 但对器质性房室传导阻滞无效。,阿托品 Atropine,【禁忌症】,青光眼、前列腺肥大禁用；心肌梗死、心动过速、高热慎用。,阿托品 Atropine,东莨菪碱（scopodamine）,特点 1.中枢抑制作用强：镇静催眠 抑制腺体分泌作用强 兴奋

22、呼吸中枢 2. 抗晕止吐用于晕动病3.中枢抗胆碱作用用于帕金森病,麻醉前给药,山莨菪碱（anisodamine，654）,特点：选择性高（内脏平滑肌和血管） 用于内脏平滑肌痉挛、感染性休克,阿托品的合成代用品 阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构，力求合成可用于不同目的的代用品。,合成扩瞳药 后马托品 托吡卡胺 特点：1. 扩瞳和调节麻痹作用时间较阿托品短； 2. 调节麻痹出现快但不如阿托品完全,合成解痉药（一） 季胺类解痉药 丙胺太林 (普鲁本辛) （二） 叔胺类解痉药 贝那替秦 （胃复康）（三） 选择性M1受体阻断药 哌仑西平:用于胃、十二

23、指肠溃疡 （四）支气管平滑肌解痉药 异丙托溴铵:用于慢性阻 塞性肺部疾患及支气管哮喘,第四节 N胆碱受体阻断药,1.N1胆碱受体阻断药： 神经节阻滞药 2.N2胆碱受体阻断药： 骨骼肌松弛药,N1胆碱受体阻断药,选择性与神经节细胞的N1胆碱受体结合，但不激动之，竞争性地阻碍Ach与受体的结合，使节前纤维末梢释放的Ach不能引起节细胞的除极化反应，从而阻滞了神经冲动在神经节的传递。,（一）药理作用,交感神经节和副交感神经节都有阻滞。对效应器的具体效应视两类神经支配以何者占优势而定。,N1胆碱受体阻断药,血管：交感神经支配占优势，用药后 小动脉扩张，总外周阻力 静脉扩张回心血量和心排血量 血压显著

24、。胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体：以副交感神经占优势，用药后 便秘、扩瞳、口干和尿潴留。,N1胆碱受体阻断药,特点：降压强大、迅速而可靠，维持时间较短。 反复给药容易产生耐受性， 用药剂量必须个体化。应用：1.高血压脑病、高血压危象和其他降压药无效的危重高血压病人。 2.控制性降压不良反应多，现已较少使用。 如：美加明,N1胆碱受体阻断药, N2-胆碱受体阻断药 （骨骼肌松弛药）,这类药与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。是全麻用药的重要组成部分。 根据作用机制可分为去极化型和非去极化型肌松药二类。, 非去极化型肌松药,又称竞争型肌松药

25、与神经末梢释放的ACh竞争结合N2受体，使终板膜不能去极化，引起骨骼肌松弛。,作用特点: 1) 骨骼肌松弛前无肌兴奋现象； 2)抗胆碱酯酶药新斯的明可对抗其肌松作用； 3) 吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此 类药物的作用； 4)兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。,非去极化型肌松药, 筒箭毒碱（Tubocurarine） 应用: 主要与全麻药并用以获得满意 的肌肉松弛，便于手术进行。 禁忌症: 重症肌无力； 哮喘； 严重休克。,去极化型肌松药,与骨骼肌运动终板膜上的N2受体相结合，并激动受体，使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化，使骨骼肌长期处于不应期状态。 两个时相: 持久

26、去极化相 脱敏感阻滞相,作用特点 :1) 用药后常见短暂的肌束颤动；2) 连续用药可产生快速耐受性；3) 抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的 肌松作用，反而增强之，因此，过量 不能用新斯的明解救；4) 治疗量无神经节阻断作用。, 琥珀胆碱（Suxamethonium） 司可林（scoline）,应用: 1.气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查。 2.辅助麻醉,药理作用:作用快、维持时间短、易控制。 颈部和四肢肌肉面、舌、咀嚼肌呼吸肌,药动学: 口服不吸收，需注射给药，给药后大部分迅速被假性胆碱酯酶水解。,思考题,简述毛果芸香碱对眼的作用及临床应用？简述新斯的明的临床应用？简述阿托品的药理作用及临床应用？比较山莨菪碱与东莨菪碱的作用特点和主要用途。如何解救急性有机磷酸酯中毒？,Thank You！,