厄他培南对院内生态环境的影响.ppt

1、厄他培南对医院生态学影响,医学部 唐建中,细菌耐药,世界性问题，对临床和经济学产生影响增加发病率和死亡率延长住院时间增加了住院花费IDSA预言，如果任其发展，现在有效的药物在不远的将来将无法治疗危重患者,IDSA=Infectious Diseases Society of America.Adapted from Barlow G, Nathwani D. Postgrad Med J. 2005;81:680692; Cunha BA. P162:185190.,耐药是筛选出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,抗菌药的使用,Sanders CC, Sanders WE. J Infect

2、 Dis 1986;154:792-800,给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,在治疗过程中耐药成为临床表现,耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长,细菌耐药与附加损害,附加损害是指使用抗菌药物治疗后出现的“生态学”副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株，促进定植,Adapted from Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004;38(suppl 4):S341S345.,Antibiotics and Collateral Damage,“三代头孢菌素的使用与VRE、产ESBL的肺炎克雷伯菌、对-内酰胺药耐

3、药的不动杆菌和艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）有关；喹诺酮的使用与MRSA和耐喹诺酮铜绿假单胞菌及CDI有关由于附加损害三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选”Dr. David L Paterson CID 2004:38 (Suppl 4) S341“尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致 ” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 “在不同的研究中，亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和beta内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素”

4、Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 29202925,附加损害导致的耐药菌株与相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,真菌的定植和感染,Urbnek K.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885888KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87. Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENT

5、S AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925,ESBL+ 大肠埃希菌检出率2011年SMART，亚太地区, IAI,SMART: Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends,ESBL+肺炎克雷伯菌检出率 2011年SMART,亚太地区, IAI,ESBL+ 菌检出趋势中国, 2002-2011(SMART) HA/CA IAI,HA=院内获得性; CA=社区获得性,The time for debating the problem has passed. Immediate action i

6、s critically needed.,IDSA 在2011年发表一篇综述指出：,2011, 立即行动-,IDSA. Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397S428,细菌耐药,多重耐药时代的抗菌药管理策略,管理策略包括选择合适抗菌药物足量、合理使用。合适的抗菌药要求对病原菌有效耐药风险低多重耐药时代，G-菌的耐药对抗生素管理策略提出挑战确保有效覆盖 ESBLs考虑逐渐增加的喹诺酮耐药避免碳青霉烯的过度使用减少碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌和不动菌属的选择压力,Adapted from Weber DJ. Int J Infect Dis. 2

7、006;10(S2):S17S24; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450459; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7ii9; Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380391; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):19.,MDR的铜绿假单胞菌与过度使用有抗铜绿假单胞菌活性的药物的有关,法国巴黎一家教学医院的对其3个ICU患者

8、进行了一项历时2年的研究(入组患者N=2613) 持续给予具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 (尤其是环丙沙星) 治疗，与诱导多重耐药的铜绿假单胞菌相关.这些资料提示“如果需要用抗菌药治疗G-菌，而不需要覆盖铜绿时，应优先选择对铜绿活性小的抗菌药，这有助于控制和减少多重耐药铜绿假单胞菌的出现”,Adapted from Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670677.,ICUs=intensive care units.,多重耐药时代，临床需要无非发酵菌活性的碳青霉烯药物,碳青霉烯药物通常用来治疗多重耐药的G-菌所致的严重感染，包括

9、产ESBL的菌传统的抗菌药物(头孢菌素和氟喹诺酮类药物) 通常与诱导多重耐药的G-菌相关临床需要能有效控制多重耐药的G-菌导致的严重感染，且不过度覆盖非发酵菌的碳青霉烯药物,Adapted from Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380391; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7ii9; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):19; Livermore DM. Lance

10、t Infect Dis. 2005;5:450459; Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670677.,厄他培南与医院微生态环境,EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CTX: cefotaxime; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciproflox

11、acin.; LVX: levofloxacin,ESBL+ (n=637) 和ESBL- (n=265)大肠埃希菌的药物敏感性 2011, IAI, China,EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CTX: cefotaxime; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.; LVX: levof

12、loxacin,ESBL+ (n=137) 和ESBL- (n=196)肺炎克雷伯菌的药物敏感性 2011, IAI, China,厄他培南的药动学: 临床条件下对铜绿假单胞菌选择压力小,对铜绿假单胞菌耐药选择压力小 (MIC90:16 mg/L)对肠杆菌科细菌耐药选择压力小(MIC90:0.03 mg/L),N=68 healthy volunteers,MRSA=methicillin-resistant S aureus; MSSA=methicillin-susceptible S aureus.Adapted from Nix DE, et al. J Antimicrob Chem

13、other. 2004;53(suppl S2):ii23ii28; Friedland I, et al. J Chemother. 2002;14(5):483491.,Plasma Ertapenem Concentration, mg/L,TotalFree,0.01,0.1,1000,1,10,100,0,4,8,12,16,20,24,MIC90,mg/L Organism16P aeruginosa, enterococci, MRSA1.0 Anaerobes0.25 MSSA, pneumococci0.12Group A streptococci0.03Enterobact

14、eriaceae,静脉给药1g后的时间,厄他培南的使用,自身耐药？,与铜绿假单胞菌敏感性变化是否有关？,是否会诱导ESBL？,是否影响同类药物对铜绿假单胞菌敏感性？,所涉及研究类型,对照研究相关性研究干预研究,评估抗菌药的使用与微生态环境潜在关系的研究,自身耐药的选择压力？,设计: 多中心，开放，双盲，随机入组病人：需手术治疗的复杂腹腔感染患者标本采集：于治疗前与治疗结束时及治疗结束后2周 采集肛拭子分析项目：研究中所用药物耐药的肠杆菌情况及产ESBL的大肠 埃希菌与肺炎克雷伯杆菌情况,Mark J. DiNubile, et al. Antimicrobial Agents and Chem

15、otherapy, 2005,49:3217,OASIS I,OASIS II,Mark J. DiNubile, et al. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2005 ，24: 443449,-OASIS I,OASIS II,哌拉西林/他唑巴坦组（3.375g，q6h）,厄他培南组（1g qd）,头孢曲松钠（2g/d ）+甲硝唑（30mg/kg/d）,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443449.,百分比,厄他培南,治疗开始时治疗结束时治疗结束

16、后2周,0%,耐药率%,ESBL发生率%,(n=162),(n=155),(n=133),(n=133),(n=155),(n=162),0.6%,0%,0%,0.6%,0.8%,*,与哌拉西林/他唑巴坦基线相比，P0.001；*,与哌拉西林/他唑巴坦组相比， P0.001,*,*,OASIS I中对肠杆菌科耐药与诱导ESBL情况,厄他培南比哌拉西林/他唑巴坦更少引起肠杆菌的耐药,VRE=vancomycin-resistant Enterobacteriaceae.Adapted from DiNubile MJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 200

17、7;58:491494.,厄他培南(n=37),哌拉西林/他坐巴坦 (n=42),% of Patients With VRE,Baseline2 Weeks Posttherapy,0%,0%,2.7%,2.4%,OASIS I VRE 诱导情况分析,厄他培南引起VRE定值的风险较小,0,25,5,10,15,20,百分比,* 与头孢曲松/甲硝唑组基线相比，P0.001；*,*, , , 与头孢曲松/甲硝唑组相比， P0.001,*,*,*,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443449.,厄他培南比头孢曲松钠+甲硝唑更少引起肠杆菌的耐药更少诱导

18、ESBL发生,OASIS II中对肠杆菌科耐药与诱导ESBL情况,Slide 24,Adapted from DiNubile MJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491494.,厄他培南(n=81),头孢曲松+甲硝唑(n=73),% of Patients With VRE,Baseline2 Weeks Posttherapy,1.2%,0%,2.7%,3.7%,OASIS II VRE 诱导情况分析,0,2,10,4,6,8,厄他培南引起VRE定值的风险较小,厄他培南对耐亚胺培南铜绿假单胞菌选择性风险低,Adapted from

19、Friedland I, et al. Poster presented at: 13th ECCMID; 1013 May 2003; Glasgow, UK. Poster 789; Friedland I, et al. Poster presented at: 3rd ACCP; 1619 October 2003; San Margherita, Italy. Poster 57.,OASIS I 和II 耐亚胺培南铜绿假单胞菌分析,回顾性纵向研究，以色列 Tel Aviv Sourasky医学中心入组：2001.12005.12 包含第1、2类碳青霉烯药的各类抗菌药的使用强度标本收

20、集：同期P. aeruginosa菌株数和对亚胺培南敏感性分析项目：厄他培南使用与耐亚胺培南铜绿假单胞菌敏感性相关性,第2类碳青霉烯亚胺培南/美罗培南,第1类碳青霉烯厄他培南,Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367372,其他抗菌药,铜绿敏感性变化是否与其有关？,Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367372,厄他培南对耐亚胺培南铜绿假单胞菌诱导风险低 (单因素分析),耐亚胺

21、培南铜绿假单胞菌年增长率约为3.8%（P0.001） ，且具有自回归效应。多因素分析包含时间因素:厄他培南与耐亚胺培南铜绿假单胞菌发生率无相关性(P=0.88)，与其在感染中的比例增加无相关性(P=0.66) 亚胺培南和美罗培南的使用与耐亚胺培南铜绿假单胞菌发生率显著性相关 (P=0.0014) ，且与其比例增加显著性相关 (P=0.036) 。,厄他培南对耐亚胺培南铜绿假单胞菌诱导风险低 (多因素分析),Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367372,其他药物与耐亚胺培南铜绿假单胞菌

22、相关性(单因素分析),本研究显示，以下药物与耐亚胺培南铜绿假单胞菌发生率显著相关性:第2类碳青霉烯药物(P=0.001)氨基糖苷类(P=0.034)青霉素类(P=0.05),Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367372,引入厄他培南4年后，G-菌敏感性变化,设计:体外敏感试验机构: 美国俄亥俄州立大学医疗中心方法:体外测不同G-菌对厄他培南、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和妥布霉素的MIC值以了解敏感性主要终点 厄他培南对亚胺培南敏感的铜绿假单胞菌on,Adapted fro

23、m Goff DA, Mangino JE. Poster presented at: 47th Annual ICAAC; 1720 September 2007; Chicago, Illinois, USA.,厄他培南的使用并未导致亚胺培南耐药,Adapted from Goff DA, Mangino JE. Poster presented at: 47th Annual ICAAC; 1720 September 2007; Chicago, Illinois, USA.,当厄他培南使用量由占碳青霉烯总用量的13%增长至28%时，绿脓杆菌对亚胺培南的敏感性维持稳定,引入厄他培南3年

24、后G-杆菌的敏感性变化,设计: 回顾性分析2002 .1至 2005 .12医院药敏数据机构: 美国California一所344-床位社区教学医院方法:体外测G-杆菌对医院处方中的抗菌药敏感性主要终点：G-杆菌对厄他培南、亚胺培南、左氧氟沙星、头孢吡肟、庆大霉素和哌拉西林/他唑巴坦敏感性,AAC. 2009; 53(12): 51225126.,背景,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 1215 October 2006; Toronto, Ontar

25、io, Canada.,大肠埃希菌敏感性,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 1215 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,0,25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,Quarter,DDD/1000 Patient-days,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,Susceptible, %,Cefazolin,Levofloxacin,Piperaci

26、llin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,Bar=Doses Line=%s,20021,20022,20023,20024,20031,20032,20033,20034,20041,20042,20043,20044,20051,20052,20053,20054,Ertapenem added,Ertapenem autosubstitution,Cefazolin,Levofloxacin,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,大肠埃希菌对不同种类的抗菌药敏感性变化很小,肺炎克雷伯和产酸克雷伯杆菌敏感性

27、,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 1215 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,Quarter,Cefazolin,Levofloxacin,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,Cefazolin,Levofloxacin,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,0,25,50,75,100,125,15

28、0,175,200,225,250,DDD/1000 Patient-days,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,Susceptible, %,Bar=Doses Line=%s,20021,20022,20023,20024,20031,20032,20033,20034,20041,20042,20043,20044,20051,20052,20053,20054,Ertapenem added,Ertapenem autosubstitution,研究期间，肺炎克雷伯杆菌对药物的敏感性以及产酸克雷伯杆菌对亚胺培南的敏感性无明显变化,研究期间，绿脓杆菌对亚胺培南、

29、左氧氟沙星、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦敏感性有增加趋势,绿脓杆菌敏感性变化,IMP 67%,IMP 88%,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 1215 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,药物使用情况,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 1215 October 20

30、06; Toronto, Ontario, Canada.,厄他培南引入医院处方集3年后：亚胺培南对大肠埃希菌、奇异变型杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌以及肠杆菌属细菌的敏感性无变化，这些菌株对厄他培南的敏感性也维持在100%亚胺培南、左氧氟沙星、头孢吡肟对绿脓杆菌敏感性有所增加,结论,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 1215 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,Kathryn J. Eagye,J Ant

31、imicrob Chemother 2011; 66: 13921395,2000-2008年间美国25家医院厄他培南使用与碳青霉烯类抗生素敏感性的研究（EURECA）显示：厄他培南不影响碳青霉烯类抗菌药对铜绿的药敏,81.0%,厄他培南使用与同类药物对绿脓杆菌敏感性,EURECA:Ertapenem Utilization and Resistance Emergence among Collateral Antimicrobials,David P. Nicolaua，International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 11 15,厄他培南使用与同类药物对绿脓杆菌敏感性,1.厄他培南对使用并未导致铜绿假单胞菌、肠杆菌和其他G-菌对碳青霉烯敏感性下降2.厄他培南引入医院处方集后亚胺培南、左氧氟沙星、头孢吡肟对绿脓杆菌敏感性有所增加,Ellie J.C.Current Opinion in Infectious Diseases 2011, 24 (suppl 1):S21S31,厄他培南可改善医院生态学,总结,多重耐药时代需要抗菌药有效，同时也需要附加损害小一些独立的临床研究显示，引入厄他培南可以改善医院微生态环境,.,谢谢！,