施毅定稿XDR菌治疗MSD北京.ppt

1、广泛耐药菌（XDRO）与全耐药菌（PDRO）感染的抗菌治疗,施 毅南京军区南京总医院呼吸科,KPC流行现状,主要内容,1,2,多重耐药(MDR)现状及治疗策略,MDR、PDR感染的治疗与控制,产ESBL肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC感染,MDR致病菌的定义,MDR（multidrug resistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感XDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐药

2、）对所有代表性抗菌药物均不敏感,李春辉，吴安华. 医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）. 中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.,以铜绿假单胞菌为例,8类抗PA抗菌药物类别及代表性药物氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；抗假单胞菌青霉素+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；单环内酰胺类（氨曲南）；膦酸类（磷霉素）；多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）,MDR致病菌的定

3、义,MDR（multidrug resistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感XDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对10类抗菌药物中8类或8类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感PDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有代表性抗菌药物均不敏感,李春辉，吴安华. 医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）. 中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.,以铜绿鲍曼不动杆菌为例,10类抗PA抗菌药物类别及代表性药物氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米

4、卡星，奈替米星）；抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；抗假单胞菌青霉素类+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；单环内酰胺类（氨曲南）；膦酸类（磷霉素）；多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）四环素类（多西环素，替加环素）舒巴坦,MDR致病菌的定义,MDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药XDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药PDR（pandrug re

5、sistance，泛耐药）对所有抗生素耐药,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要指革兰阴性菌,我国院内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属,G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%（2012）73.0%（2013）我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高,胡付品等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329胡付品等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):369-378,产ESBL大肠埃希菌,产ESBL肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,检出率(%),*在G-菌中的检出率,革

6、兰阴性杆菌中的四大金刚,54.0,31.8,13.38,16.39,MDR菌感染显著增加患者死亡风险,Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),死亡风险因素(RR),一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治

7、疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,患者相关的存活概率,随访时间(天),一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01),MDR耐药菌感染危害严重,MDR菌感染（%）,1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(3):240248,MDR菌感染增加

8、VAP患者死亡率 1,产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长2,非产ESBL肠杆菌感染患者,P0.05,住院时间（天）,一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。,一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响,P=0.009,49/92,52/71,n=19,n=385,21天死亡的患者多未接受起始充分治疗,起始未充分治疗患者所占比例,OR=6.46，P0.001,21天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者,Tumbarello M et al. Antimicrob Agen

9、ts Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气,考虑可能存在MDR感染风险,首先考虑产ESBL菌株感染,既往接受头孢菌素治疗,既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发,既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等,鲍曼不动杆菌定植,考虑铜绿假单胞菌感染,根据患者临床表现/体征评估,鲍曼不动杆

10、菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见,关注MDR风险，从容应对多重耐药,MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗,中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13,导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。,XDR菌感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露,Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.,多变量分析：,一项病例对照研究，纳入2007年至2012年16个ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例组103例，对照组1

11、95例，探讨XDR-GNB感染的危险因素。,XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征,XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR不动杆菌感染的临床特征,XDR不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通气的患者国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。,刘又宁, 等. 中华结核与呼吸杂志 2012; 35(10): 739-746.,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征,1.XDR感

12、染诊治与防控专家共识.2014. 2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识,主要内容,1,2,多重耐药(MDR)现状及治疗策略,MDR、PDR感染的治疗与控制,产ESBL肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC感染,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗,1.中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔

13、感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物,敏感率(%),N=651,N=477,N=402,N=635,N=203,N=148,N=140,N=192,2009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源,碳青霉烯类敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率60%,碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高,碳青霉烯类对产ESBL菌活性最强,与头孢菌素类、氨基糖苷类、-内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯类药物对产ESBL菌株活性最强,敏感率,Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.,碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持

14、强大抗菌活性,SMART研究显示：产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高,一项全球性大型耐药监测，入选2002-2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,哌拉西林/他唑巴坦,碳青霉烯类显著降低患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1,病死率(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.

15、Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯类单药治疗,1/27,喹诺酮单药治疗(环丙沙星),-内酰胺酶抑制剂复合制剂,2/4,头孢菌素单药治疗,2/5,未使用适当抗菌药物治疗,7/11,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象,即

16、使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低,Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301,产ESBL肠杆菌科细菌治疗中，如果细菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂敏感，可以使用通常应用于轻

17、中度感染的患者主要的治疗药物是哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦,-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的地位,小 结,碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌产ESBLs肠杆菌的首选单药治疗药物-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂复合制剂是部分适当患者的治疗选择之一,主要内容,1,2,多重耐药(MDR)现状及治疗策略,MDR、PDR感染的治疗,产ESBL肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC感染,2012年中国CHINET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%,临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%,敏感率(%),舒巴坦 他唑巴坦,汪复等.中国感染

18、与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染,碳青霉烯类+,氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类,碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应,Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,2012年中国CHINET不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%,敏感率(%),舒巴坦 他唑巴坦,除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%,汪复等.中国

19、感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,以碳青霉烯类为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳,碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优,亚胺培南+多粘菌素,美罗培南+舒巴坦,美罗培南+多粘菌素,舒巴坦+多粘菌素,30/30,21/30,22/30,16/30,J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. In

20、ternational Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246./2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,Lee NY, Ko WC,

21、 et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.,亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究, 4 例患者,FIC = 部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8g/mL,舒巴坦,亚胺培南,亚胺培南 +舒巴坦 b,亚胺培南 +舒巴坦,(部分协同)(部分协同)(部分协同)(部分协同),棋盘法设计 (FIC ),碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n

22、=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),死亡率 (%),Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物,碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用,Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,热病鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯类敏感，则

23、首选碳青霉烯类,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339,2012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%,除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出

24、现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICET

25、I0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,+ 磷霉素,碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性,碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强,C38菌株,Log菌落数 CFU/mL,时间(h),C50菌株,Log菌落数 CFU/mL,时间(h),GC:细菌生长对照组; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亚胺培南; MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡

26、星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性,Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10.,含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率,在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案,6/31,22/72,死亡率%,Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,Tzouvelekis LS, et al. C

27、lin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治疗失败率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当,A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。,产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类,一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效,5

28、/14,双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间(h),给药方案,D 2g q8h,D 2g q8h+E 1g q24h,D 2g q8h+E 2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小时内Log CFU/mL变化,多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较,P 0.008,P MIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效专家认为内酰胺类药物治疗重症感染时

29、，应维持TMIC时间达66%-100%,延长TMIC的时间可达到最佳疗效,对时间依赖性抗生素延长TMIC的时间可达到最佳疗效,10亿菌株中 2个耐药突变株,10亿菌株中200个耐药突变株,10亿菌株中仅有20000个野生株,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,避免耐药突变株的选择性扩增,敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖,Cmax,细菌被完全清除,CmaxMPC时细菌完全被清除，避免耐药,MPC-防细菌突变浓度,MPC（Mu

30、tant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC的4-16倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,大剂量亚胺培南能获得更长的TMIC时间,当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺培南T4MIC时间4MIC时间仍50%,%T4MIC,P0.05,P0.05,PMPC,与低剂量(500mg)亚胺培南相比，亚胺培南大剂量(1g

31、)给药能获得更高的血药浓度和TMIC时间当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南(1g q6h)的T4MIC时间仍50%研究显示，亚胺培南(1g q8h) 治疗MDR致病菌感染获得40%TMIC值的累积反应率/目标达成率均90%，可作为MDR致病菌感染的给药方案,权威指南/专家共识均推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染,权威指南及专家共识推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163-1165ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005；171：388-416.,多重耐药时代，合理应用抗感染药物是危重感染患者治疗成功的重要保证,谢谢！,