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1、妊娠期合理用药,简短的历史回顾,简短的历史回顾,简短的历史回顾,简短的历史回顾,简短的历史回顾,简短的历史回顾,怀孕的妇女都希望生一个健康的婴儿，祈求不要生一个畸形婴儿。,在医学领域中早就有很多人致力于研究发生畸形的原因。,致畸的定义是某些因素导致胎儿的器官发育不良，包括形态及功能两个方面。,致畸的最典型的表现为胎儿的发育不良或死亡；发生癌瘤以及畸形，也就是器官形态或功能的缺陷。,有1到3的婴儿在出生时会表现出先天性缺陷。,根据1988年卫生部的资料在我国出生缺陷的的发生率为13.7/1000，江苏为10.22/1000。不过这只是出生时能观察到的缺陷，不包括以后发现的畸形或功能障碍。,194

2、1年澳大利亚眼科医生Gregg报道了母亲在妊娠期间感染风疹与先天性白内障有关。以后确定还与先天性心脏病、耳聋、小脑畸形、智力低下、血小板减少性紫癜等出生缺陷有关。,母亲第一次感染风疹，又在妊娠四周以前，有80%发生畸形，4-11周为66%。,在上世纪五十年代虽然知道有些药物在孕期可能导致流产或死胎，但还没有认识到药物可能导致胎儿畸形。,因此许多妇女在妊娠期间，不包括分娩期，很可能服用一次或多次药物(不包括维生素类药物和补铁药物）。,60年代以前在妊娠期间服用过药物的妇女估计为80。,在60年代曾经发生过己烯雌酚（DES）及反应停事件。由于文化大革命。一切科学知识被封锁，大家都在愚昧无知的状态下

3、进行医疗工作。,70年代文化大革命之后由于新闻媒体介绍妊娠期间用药，所生的胎儿可能发生异常因此在孕期用药的妇女明显减少。,在那个时代由于医生对药物与出生缺陷的关系认识不足，往往会不恰当地建议孕妇终止妊娠。,为此有的医生又过分谨慎，不敢为孕妇用药。,随着经济形式的快速发展、计划生育知识的普及与婚育观念的改变，女性妊娠年龄的增大。受孕后倍加关切下一代的健康。,许多妇女不是计划妊娠，而是意外妊娠，因此在得知自己怀孕之前可能已经服用过一些药物，惧怕药物影响到胎儿，因此忧心忡忡。,有一部分女性在开始妊娠时往往已患有某些慢性疾病需要长期服用治疗的药物。但又惧怕药物影响到胎儿，期望得到医生的解释指导。,在孕

4、妇及一部分医务人员中可能有一些错误的概念，认为孕期用药就会导致胎儿畸形。,事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识，有三分之二的畸形不能确切的查明原因。,很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。,3到5由子宫内感染造成，而另外有3到5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。,仅有很小的一部分，大约占总数的1到2，被认为与妊娠期间的药物使用有关。,50年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但未引起充分注意。,1949年美国的Smith 及Smith认为每一个孕妇孕期都应服用己烯雌酚预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新

5、生儿死亡。,但Williams J. Dickmamm用设计周密的研究阐明这一意见不正确，不应继续应用这一疗法。当时他也没想到服药的孕妇所生的女儿以后发生了问题。,到60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。,这一事件在60年代引起一场狂澜。即所谓DES（己烯雌酚）事件。,Dickmann应该是在药物与胎儿畸形关系方面的先驱人物。,反应停事件Thaladomide,沙利度胺,60年代之前虽然知道有些药物孕妇忌服，但没有十分关注药物的致畸作用。更多注意的是可能导致流产与死胎。,60年代西德研制了一种治疗妊娠反应的新药“反应停”，效果很好，在全

6、世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生儿或肢体畸形儿出生。,在自然情况下这种四肢畸形非常少见。除此之外还有缺眼、无耳、腭裂、骨骼发育不全等出生缺陷。,由于及时地应用现代的流行病研究方法很快地证实是妊娠早期服用反应停（thaladomide）所致。及时停止使用，从而制止了悲剧的延续。,60年代在开始应用反应停的几年间没有被怀疑有致畸作用。但在确定其致畸作用导致海豹畸形后，风声鹤悷，草木皆兵，任何一种药物都被认为是可能是反应停。,反应停事件是坏事，但也唤醒大家重视孕期用药问题。,过去认为胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。60年代反应停的灾难急剧

7、地改变了这一观点。,现在知道有些药物不但可以通通过胎盘，而且在妊娠早期胚胎器官分化的关键时刻可以导致肢体及其他器官的畸形。,新药的上市,新药的上市致死实验 LD50致畸实验致突变实验 染色体改变,一种新的药物上市之前几乎所有的制造商都没有可能在孕妇进行实验判定是否对胎儿有害，但能提供动物实验的报告。,因此在大部分说明书上注明动物实验无致畸现象，但没有孕期用药的资料，要慎重使用。,动物试验致畸，在人可能致畸。也也可能不致畸。 动物试验不致畸，在人仍有一小部分可能致畸。,反应停在在大白鼠及小白鼠对胎仔并不导致畸形，但在人类导致致了灾难性的畸形。,虽然有的药物在动物致畸，但在人类并不一定致畸。但这些

8、药物仍然暂时被视为在孕期禁止使用或慎的药物。,例如大剂量糖皮质激素在动物可以导致裂颚，但以后证实在人类用一般剂量可能并不致畸。,Bendectin 是抗敏安（Doxylamine，）与维生素B6的复方制剂，在50年代，用来治疗妊娠恶心及呕吐的常用药物，70年代在美国法庭有许多诉讼案件，状告药厂Bendectin有致畸作用，,因此制造商于1982年将该药从市场撤出。结果市场上就没有美国FDA批准的治疗妊娠恶心及呕吐的药物。在美国及加拿大因恶心呕吐住院的孕妇大增。有的还因此终止妊娠。,该药从撤除之后一些非特殊的出生缺陷率并未降低。,在加拿大经过文献复习委员会向卫生部提出该药材的安全性报告。以后Be

9、ndectin在加拿大又以Dilectin的名称重新问世。以后在南非、西班牙及泰国以Doxymin#及维生素B6组合的药物重新供应。,。,有些药物，例如水杨酸及杀精子药物曾经被认为有致畸作用，但后来经过大规模及有很好对照的研究又证实是安全的。,由于目前还不能对所有药物的致畸作用都有深入地了解，因此医生及病人面临这一问题时很难处理。,由于每年都有很多一类药上市，对胎儿的影响不能确切了解。,药物上市之前不可能先在妊娠妇女作药物对胎儿的致畸试验。,药物在上市之前不可能在妊娠妇女先进行对胎儿有无不良影响的研究结果。,因此上市后的追踪观察就非常重要。,目前各个国家都有药物不良反应监测机构，监测上市的药物

10、应用后有无不良反应，监测内容也包括对胎儿的不良影响。,这种报告制度很有价值，以后可以从不同的统计角度明确这种药物的致畸危险。提示是否需要重点进行研究。,如有许多孕妇服用某一种药物，有少数报告发生胎儿畸形，如不是某一种固定的畸形，发生率又较低，在1%-5%之间，这种畸形有可能是人群中自然生发的。,这些个案报告未经统计证实，但已被误认为有致畸作用。,如有少数孕期妇女应用某种可能有问题的药物后导致胎儿有相似的畸形或出现某种特殊的畸形，提示药物与胎儿畸形之间可能有强烈的相关关系。,例如反应停与海豹豹畸形之间的相关关系，就是这样被引起重视的。海豹畸形本是很少见的畸形，突然增加显然有新的因素出现。,80年

11、代发生异维A酸的致畸问题也是很好的例证，异维A酸是治疗皮肤痤疮的药物。,1980年以后异维A酸isotretinoin在北美应用以治疗痤疮，在此之前已经知道在动物实验对胎仔有致畸作用。,在药瓶的标签上也注明，但仍然有些儿童发生异维A酸胚胎病变，主要由于意外妊娠、避孕失败或未重视说明书中的提示导致料不良后果。因此导致新生儿畸形。,1984 NEJM发表154例胎儿暴露于异维A酸，其中95例终止妊娠，12例自然流产，26例婴儿没有重要的畸形，21例有出生缺陷。（35.9%）,其中小耳或无耳15例，小颌6例，先天性心脏并及主动脉弓畸形8例。胸腺畸形7例，视网膜或视神经畸形6例，中枢神经系统畸形18例

12、。,这些畸形与头部神经嵴的细胞受到影响有关（cephalic neural-crest cell activity）,如何证实药物的致畸作用要有可靠的统计资料,虽然有三致实验证明药物的安全性，但不可能先在孕妇进行试验。,在60年代初期确定反应停的致畸作用之后到1996年只有不到30种药物被确定对人类有致畸作用，在临床应用的品种更少。,由此可知只有少数几种药物明确对胎儿有害，其他的药物只是可能，因此在有些情况下医生也很难决定用药对母体的利益是否超过对胎儿的潜在危险。,例如孕妇服用反应停后导致的海豹畸形,例如反应停是在许多孕妇在服用后，较多的孕妇出现海豹畸形，显示二者之间有明显的关系。,如何证实反

13、应停与新生儿肢体畸形有关。 Weicker1962年通过病例-对照研究证明。,孕期服用反应停,新生儿数,有畸形 无畸形,曾经服药 34（a） 2（b）未服药 16（c） 88（d）,合计 50 90,反应停与肢体畸形的关系,36例孕妇服用反应停，34例有不同的畸形占94.4%。 104例未服药的16例有畸形占15.3%。,经过2 统计 p值小于0.001 再经交叉乘积比 ad/bc计算 曾经服药 34（a） 2（b） 未服药 16（c） 88（d）,34X88 =93.5 2X16 Odds ratio =93.5,充分说明反应停导致新生儿肢体畸形。,进一步前瞻性研究结果更加可信,前瞻性研究,

14、暴露,产儿数,出现率,用过 10 14 24 41.66%未同过 51 21431 21485 0.24%,有肢体畸形 无畸形 合计,RR =,暴露组肢体畸形发生率非暴露组肢体畸形发生率,41.66% 0.24% RR= 173.6,=173.6,由此充分证实反应停与新生儿肢体畸形的关系。,维A酸液时经过统计确定其致畸作用的。,RR = 25.6; 95 %可信限, 11.4 to 57.5证实了维A酸有致畸作用,以后陆续证明酒精可以有朝天鼻、塌鼻梁、发育不良的小脸、短人中以及发育不全的上下颌畸形。,以后又重视对行为方面的长期不良影响。这比体格异常的影响可能更大。,开始时只知道异维A酸可能导致

15、脑部发育。近年的观察服用异维A酸表型正常的儿童也有仍可能有异常的神经系统发育。,到目前已经知道有几种药物影响脑的发育如卡马西平（Carbmazepine）异维A酸（isotretinoin）苯妥英钠（phenytoin）丙戊酸（valproic acid） 华法林（warfarin）。,丙戊酸可导致神经管发育缺陷引起的认知障碍（cognitive brain dysfunction）系在长大以后才能表现出来。,综合以上知识，要确定某一种药物有致畸作用，需要可靠的资料证实。不要相信道听途说的消息。,1963年WHO制定提高药物安全性计划。要求各个成员国建立药物不良反应的监察报告制度，包括广泛的产

16、前咨询、产后调查及随访。,通过各个成员国严格的病例登记、保管与整理，因此有条件 设立国际药物监察、合作中心，定期交流经验。,我国现在已经有药物不良反应监测机构，虽然建立不久，还未形成规模，但已经不断发布一些药物不良反应的报告，特别是有些中药的不良反应，值得注意。,1978年瑞典首先建立了孕期及哺乳期用药的指导系统。将药物分为A、B1、B2、B3、C、D、E七个等级。,1979年美国FDA紧随其后建立了A、B、C、D、X五个等级的妊娠期用药的分类系统。澳大利亚及德国也各自建立自己的系统。,目前中国还没有孕期用药的正式文件公布。我国的药事制度大多参考美国FDA公布的文件。,美国FDA规定在药物介绍

17、的文件上要标明妊娠期用药的分级。其标记为 =A、B、C、 D及X五个级别。,A、B、C、D、及X五个标记是指药物对胎儿的危害程度。,A级 在设对照组的研究中，在妊娠前三个月的妇女未发现药物对胎儿产生危害的迹象（并且也没有在其后6个月具有危害的证据）。,原文,B级 在动物繁殖的研究中 （并未进行孕妇的对照研究） ，未见到药物对胎儿的不良影响，或在动物繁殖的研究中未发现药物有副作用。,原文,但这些副作用未在设有对照组的，妊娠早期三个月的妇女中得到证实（但也没有在其后6个月中具有危害的证据）,C级 在动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡），或尚无设对照组的妊娠妇女及动物进行研究。,原文,本

18、类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后方可使用。,D级 有明确依据，药物对人类胎儿有危害性。但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物挽救孕妇的生命，或用其他较安全的药物治疗无效的疾病）。,原文,X级 对动物和人类的药物研究 或人类用药经验表明，药物对胎儿有害，而且孕妇用这类药物无益，因此禁用于妊娠或可能怀孕的妇女。,原文,前面已经介绍过因为确定一种药物与出生缺陷的关系很不容易。很多药物与出生缺陷的关系并不十分明确。,目前并不是每一种药物都有如此详尽的研究报告。因此有A、B、C、D及X级别的分类。,由于我国还没有类似分类。临床医生只能参考已经有的FDA及瑞典的资料，结合病人的实际情

19、况作出建议。,医生处理病人时一定要注意到病人是否已经受孕，或可能受孕。用药之前多问一句话可以减少很多麻烦。,要熟悉地知道自己常用的属于X类,D类的药物。这一类药物不多。也要比较熟悉地知道自己最常用的药物那一些属于C类。,下面的资料来自自MIMS，不全的部分从瑞典的完整资料中补充。,X级及D级药物,属于X类的药物,包括所有的性激素及相关的药物都属于X 类，只有黄体酮属于D类。妊娠期无特殊需要不应使用。,雌二醇，Estradiol达那唑，Danazol地索高诺酮，Desogestrel 左炔诺酮， Levogestrel,孕二烯酮， Gestodene戈舍瑞林，Goserelin氯烯雌醚，Chlo

20、rotrianisene,前列腺素， Alprostadil米索前列醇，Misoprostal非那雄胺，Finasteride,激素类雌二醇Estradiol 雌酮Estrone 达那唑Danazol 地索高诺酮Desogestrel 非那雄胺Finasteride 睾酮Testosterone 戈舍瑞林Goserelin 己二烯雌酚Dienestrol 己酸羟孕酮 Hyclroxyprogesteronecaproate己烯雌酚Diethylstilbestrol 甲地孕酮Megestml 甲睾酮Methyltestosterone 甲羟孕酮Medroxyprogesterone,甲睾酮Me

21、thyltestosterone 甲羟孕酮Medroxyprogesterone 利萘孕酮Lynestrenol （类似多力妈） 氯烯雌醚Chlorotrianisene 那法瑞林Nafarelin尿促卵泡素Urofollitropine 尿促性素 Human menopausal gonadotrophin 尿促性素Menotrophin 炔雌醇Ethinylestradiot 炔诺酮Norethisterone 炔诺孕酮Norgestrel 绒促性素 Chorionic gonadotrophin,氯米芬Clomifene 氯烯雌醚Chlorotrianisene 那法瑞林Nafareli

22、n 乙炔雌二醇甲酯MestranoI 异炔诺酮Noretynodrel 孕二烯酮Gestodena 左炔诺孕酮Levonorgestrel 二甲脱氢孕酮Medrogestone 哌嗪雌酮硫酸酯Estropipate 比卡鲁胺Bicalutamide 康士德，治疗前列腺癌的抗雄激素制剂,一部分降脂药属于X类阿托伐他汀Atorvastatin 氟伐他汀Fluvastatin 普伐他汀Pravastatin 辛伐他汀Simvastatin,影响代谢的药物甲氨蝶呤Methotrexate 抗癌药。导致死胎氟尿嘧啶Fluorouracil 诺龙Nandrolone 碘化钠Sodium iodide X，

23、用为怯痰剂属于D,皮肤用药阿维A Aacitretin 阿维A酯Etretinate 异维甲酸Isotretinoin 精神神经药艾司唑仑Estazolam 舒乐安定 羟基安定Temazepam 氟西泮Flurazepam,其他 康复龙OxymethoIone 鼻通利巴韦林Ribavirin 防治流感滴鼻 碘甘油Iodinated glycerol 鹅脱氧胆酸Chenodeoxycholic acid 治疗单纯胆固醇结石,利巴韦林，Ribavarin。抗 病毒药治疗病毒性肺炎。国内有滴鼻剂。,D类及C类 属于D类的要药物较多，C类更多只能分大类。只能介绍与妇产科医生有关的药物。,抗癌药 所有的

24、抗肿瘤药都属于D类不难记忆。影响代谢的抗癌药属于X类。事实上在妊娠期很少使用。,抗生素 氨基糖苷类及四环素族类属于D类抗生素。,抗生素链霉素Streptomycin 卡那霉素KanamycIn 丁胺卡那霉素Amikacin 四环素Tetracycline 多西环素Doxycycline 米诺环素MinocycJine 金霉素Chlortetracycline 妥布霉素Tobramycin,妊娠后期每天服用四环素1gm ，三天即可导致乳牙出现黄斑，以后转变为灰色或褐色，牙釉质受损，影响长骨正常生长。,氨基糖苷类药物可以通过胎盘进入胎儿体内，损害第八对脑神经，导致先天性耳聋或前庭损害。有肾细胞毒性

25、。可能导致早产或新生儿呼吸衰竭死亡。,妊娠早期用链霉素发生第八对脑神经或前庭损害的发生率为3%-11%。发生率与用药量不完全相关。,D类中还有氯霉素，现已不再使用，导致灰婴综合症，出生时表现为紫紺、腹胀、苍白、皮肤灰色、因呼吸循环衰竭而死亡。,其他抗感染药物,磺胺类多属于C类。动物实验有致畸作用，未在人类证实有致畸作用。但有可能导致胎儿血液中游离胆红素升高，发生新生儿黄疸加重。,喹诺酮类的药物大多属于C类。诺氟沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星环丙沙星等。种类很多。动物实验对胎仔有致畸作用。,在人类是否有致畸作用虽未得到证实。但在孕期，特别在妊娠早期或哺乳期不应使用。,大部分的青霉素类属于A类或B类

26、。在哺乳期应用也属安全。,孕期可以应用的 抗菌药物,大部分的头孢类抗生素也属于A类或B类。在哺乳期应用安全。注意在瑞典拉氧头孢（latamoxel）属于C类，,大环内酯类抗生素大部分列入B类，例如红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、等孕期使用比较安全。,螺旋霉素，克拉霉素在FDA又属于C类。要小心用药。,但须注意这一类药物能大量进入乳液，浓度可达母血的50%，不一定会损伤新生儿，但应尽量避免在哺乳期服用。,抗结核药利福平属于C类异菸肼属于C类。（瑞典列为A类）,抗病毒药大部分属于B类更昔洛韦属于D类,妇产科特用的药物,治疗细菌性阴道病的有效药物克林霉素（氯洁霉素）FDA列为B类瑞典列入A类。但不要在哺

27、乳期应用。,甲硝唑属于B类。替硝唑瑞典属于瑞典B3类。,克霉唑属于B类 凯妮汀达克宁拴属于C类。氟康唑属于C类。伊曲康唑（司皮仁诺）属于C类,心血管及相关药物,降血压的血管紧张素转化酶抑制剂均属于C类，但在妊娠中晚期属于D。,苯那普利Bennazepril 福辛普利Fosinopril 喹那普利Quinapril 赖诺普利Lisinopril 培哚普利Perindopril 群多普利Trandolapril 西拉普利Cilazapril 依那普利 Elalapril ，,这一类药物可以通过胎盘进入胎儿体内干扰胎儿的血压调节机制,可能导致羊水过少,低血压.少/无尿,新生儿持续性肾衰、肾小管发育不

28、全,颅骨骨化程度减低、早产及低体重.,抗心律失常洛尔一族大部分属于C类，少数为B类 ，但在妊娠中晚期都属于D。,阿替洛尔，氨酰心安Atenolol 醋丁洛尔Acebutolol 倍他洛尔Betaxolol 比索洛尔Bisoprolol 拉贝洛尔Labetalol 美托洛尔Metoprolol 卡替洛尔Cadeolol 萘羟心安Nadolol,普奈洛尔Propranolol 氧烯洛尔Oxprenolol 索他洛尔Sotalol 利洛尔Celiprolol 噻吗洛尔Timolol 吲哚洛尔PindoloI,降,降脂的他汀类及降压的沙地坦类均属于D类。,洛伐他汀Lovastatin 洛伐他汀Lova

29、statin 西立伐他汀钠 Cerivastatin sodium 缬沙坦Valsartan 伊贝沙坦Irbesatan 依西美坦Exemestane 替米沙坦Telmisartan,钙,钙通道阻滞剂属于C类地平类有的在妊娠晚期属于D类 动物试验可致骨骼远端畸形. 人类在妊娠晚期应用导致因低血压引起的胎儿缺氧,心动过缓.低血糖,氨氯地平 Amlodipine 非洛地平Felodipine 尼卡地平Nicardipine 尼莫地平Nimodipine 氨氯地平 Amlodipine 非洛地平Felodipine 伊拉地平Isradipme,升压药肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、苯福林、间羟

30、胺、多巴胺等大部分属于B 类,神经系统的用最 需要注意,绝大部分的解热镇痛药属于C类,镇静药苯二氮卓zepam大部分属于于C类安定 valium 舒乐安定，艾司唑仑estazolam,镇静药巴比妥类、格鲁米特(导眠能gluthimide)、甲丙氨酯安宁(眠尔通meprobamate)属于C类。,抗精神病药物吩噻嗪类属于C类氯丙嗪、奋乃静azine一类的药物属于C 类。,这些药物,这些药物大部分在妊娠中期及晚期又被划归为D类,消化系统药物 绝大部分属于B类,利尿药噻嗪类属于C类 克尿噻袢利尿剂属于C类 呋塞米，速尿,保钾利尿药螺内酯、氨苯喋啶属于C 类 阿米洛利amiloride属于B类，孕晚期

31、列为D 类。 碳酸酐酶抑制剂醋氮酰胺diamox属于B类。,甘露醇及山梨醇属于B类。,在妊娠晚期许多利尿药改列为D类。,血液系统大部分止血药属A类或B类。大部分补血药属A类或B类。,大部分抗凝血药属于C 类或D 类 肝素属于C 类 华法林属于D类 阿司匹林属于C 类,抗组织胺药大部属于A类或B类异丙嗪promethazine、异丁嗪trimeprazine及硫乙拉嗪thioethylperazine 属于C类,降血糖药 胰岛素属于C类（瑞典为A 类） 其他区降糖药属于C类,酶类药物大部属于B类链激酶strptokinase 及尿激酶urokinase属于C类,免疫抑制剂硫唑嘌呤azathiop

32、rine及青霉胺属于D类干扰素属于C类其他多属于B类,疫苗，包括灭活疫苗大多属于B类,其他用药 皮肤科用药 D 类阿维A酯 aitretine 停药二年方能受孕。阿维A酸 Isotritinoin 停药二年方能受孕。,我们希望中国能早日有自己的妊娠期用药的分类指导。目前只能参考其他国家的资料。,误服药物,养成用新药前阅读药物说明书的习惯。注意药物分级、是否孕期禁服，以及动物实验有致胎仔死亡或胎仔死亡或致畸作用。,为年轻妇女用药要养成习惯先询问最近经期，或已经受孕的可能。,也有可能遇到下列问题,没有计划受孕，意外妊娠。 避孕失败 孕期患病 有慢性疾病，希望受孕，但又有顾虑,孕期服用一些药物后临床

33、医生要注意了解以下问题，不可以简单化要求受孕妇女终止妊娠。,了解服药种类 了解服药时期 了解服药总量。以后是否还要继续服用，,首先要了解服用的什么药物，属于那一类。是不是D类或X类（或瑞典的D类）。,例如结核病患者要长期用药，包括链霉素，肿瘤患者用抗肿瘤药，特别是还要用要一段时期，应考虑药物对胎儿损害的严重性。,误用C类（或瑞典的B3类）药物要考虑下列问题。,先要了解错误服药时期。,胚胎前期 从受孕开始至受孕后第17天（或在首次过期月经后3天）。,月经第一天,月经第1天 14天 下次月经期 排卵 因受孕未来 受孕,1 14 29 31,全或无 安全,月经第一天,1 1 4 31 69,全或无

34、安全,风险最大,风险最大,末次 排卵 停经经期,月经第一天,确知排卵期,14 31 69,全或无 安全,风险最大,风险最大,此期间药物所导致的任何副作用都会产生“全或无现象”，即任何刺激的结果可能为胚泡死亡以及流产或被吸收，也可能通过全能细胞的增殖而使胚胎不受任何影响。,胚胎期 从受孕后第18天至受孕后第55天，这一时期也是器官形成最重要的时期。,从理论上讲，这一时期胚胎的敏感性最高，组织快速分化，出现先天畸形的危险性也最大，导致在这一时期发生的任何损伤都不可修复。,在此期间内药物刺激发生的越早，效应也越明显。各种损伤按照出现的先后顺序依次排列如下：,无脑畸形受精后24天肢体复位缺陷1840天

35、血管移位34天唇裂36天室间隔缺损42天并趾畸形42天尿道下裂84天,胎儿期 从受孕后第8周至妊娠足月。在此期间内，药物可经胎盘影响胎儿的生长和发育，而不会导致胎儿大体结构.,全或无,全或无,一般情况下药物对胎儿的影响剂量与后果是相关的，总量大，后果较为严重。,但也不完全如此.例如链霉素,总量很小也会导致听神经损伤。,胎儿对药物的敏感性也是重要因素，同样的药物,同样的剂量后果不尽相同。,今天大家特别关注的问题 避孕药,达英35是口服避孕药 环丙孕酮有降低体内雄激素的作用,国家对避孕药的安全性的审查比其他药物更加严格。达英35是以避孕药在国内注册销售。,在70年代认为孕早期服用避孕药可能导致VA

36、CTERL综合症 - 脊柱-肛门-心脏-气管-肾-肢体畸形综合症。,Volume 296:67-70 January 13, 1977 Number 2Next Cardiovascular birth defects and antenatal exposure to female sex hormonesOP Heinonen, D Slone, RR Monson, EB Hook, and S Shapi NEJM,在50282例孕妇调查1042例用过相关药物19例儿童有先天性心脏病发生率为18.2/1000。,49240例未用相关药物385例儿童有先天性心脏病发生率为7.8 / 10

37、00,278例用过口服避孕药6例儿童发生先天性心脏病发生率为21.6/ 1000,RR=,21.6 / 1000,7.8 / 1000,RR=2.76,因此认为孕期误服性激素类药物与胎儿畸形有关。,用男性激素或19去甲基睾酮类的孕激素可以到之女婴男性化。,但以后避孕药与胎儿畸形之间的关系经过多次的研究，这一观念又有所改变。,Obstetrics 76:552-557 1990 by The American College of Obstetricians and Gynecologists,Obstetrics 76:552-557 1990 by The American College

38、of Obstetricians and Gynecologists,Obstetrics 76:552-557 1990 by The American College of Obstetricians and Gynecologists,综合大规模的流行病6102例的妊娠早期服用避孕药的调查结果与对照组相比先天性缺陷的发生率没有升高，比对照组换略低。,总结12份前瞻性文件所有畸形 RR=0.99 95% 可信限为 0.83, 1.19),先天性心脏病 RR=1.06 95% 可信限为 0.72,= 1.56,肢体畸形 RR=1.04 95% 可信限为 0.30- 3.55.,这一结果是可信的,口服避孕药的避孕效果良好。按期正确服药失败率在1%以下。达英35是效果可靠、安全的避孕药。,月经第一天,月经第1天 14天 下次月经期 排卵 因受孕未来 受孕,1 5 14 25 29 31,全或无 安全,5,国内避孕药,月经第一天,月经第1天 14天 下次月经期 排卵 因受孕未来 受孕,1 14 21 29 31,全或无 安全,达英35,服用避孕药如未按时行经应当及时明确是否受孕。如欲保留胎儿就不要继续服用下一个周期的避孕药。胎儿的预后与正常的受孕相比风险略高。,谢谢,谢谢,