紫杉醇提纯产业化项目建议书[1].doc

1、国家高技术产业化示范工程项目建议书项目名称：紫杉醇提纯产业化申报单位：福 建 省 明 溪 县 南 方 红 豆 杉 生 物 有 限 公 司地 址：福建省明溪县邮政编码：365200联 系 人：陈友土电 话：05982862088 2865813传 真：05982865813主持部门：福建省发展计划委员会申报日期：二 OO 一年九月2项 目 概 况1. 项目名称：紫杉醇提纯产业化2. 建设单位：福建省明溪县南方红豆杉产业有限公司3. 项目负责人：陈友土4. 技术负责人：陈建民(上海复旦大学教授、博导)余 能 健 (明 溪 县 绿 色 生 态 研 究 所 高 工 ) 5.技术顾问: 黄宝龙（南京林业

2、大学教授、博导）林瑞超(中国药品生物制品检定所教授、博导)6.建设地址：福建省明溪县7.建设内容：紫杉醇提取分离制备和配套原料基地建设8.项目总投资：8311 万元9.建设规模：年生产高纯度紫杉醇（含量99.5）90kg 和 6000 亩原料基地10.销售收入：18000 万元/年11.预期税收：4705 万元/年12.预期利润：4925 万元/年13.盈亏平衡点规模：15kg(99.5%)/年14.投资回收期：4.7 年15.内部收益率：39.4816.净现值：10973 万元3第一章 产业关联度分析紫杉醇（Paclitaxel）系从红豆杉枝、叶、皮中提取的新型抗癌新药。它是目前公认广普性最

3、好、活性最强、新的疗效确切的抗肿瘤药，且对类风湿性关节炎、老年痴呆症等也有良好的疗效。本项目利用人工栽培红豆杉的枝、叶、皮为原料进行萃取，采用多级色谱分离技术和无毒多元溶剂多层次淋洗技术，建立工艺简捷、纯度和得率高、生产成本低、无毒、可清洁化生产，从而实现人工红豆杉提取紫杉醇的产业化建设，达到可持续发展。南方红豆杉属国家一级保护树种。1999 年通过珍稀野生植物资源调查，我县有 19 种属国家重点保护树种，其中国家一级保护珍稀树种南方红豆杉约 2 万多株，挂牌保护的有 429 株，为建立紫杉醇工业原料基地提供了丰富的种质资源。项目建设需配套建立优质种苗基地 120 亩，利用天然优质南方红豆杉种

4、源，研究育苗、造林新技术，采用层积变温催芽处理方法，有效解决了红豆杉种子休眠当年发芽率低的关键技术，大大推动南方红豆杉优质种源选育及其规范化种植示范，有利于国家一级保护树种红豆杉的保护和生态环境的建设。项目建设将有利于促进南方红豆杉的规模种植。经复旦大学天然药物研究中心测定，明溪县人工种植的 3 年生南方红豆杉的紫杉醇含量是:根系 0.23，地上物枝、叶 0.15，年产含量99.5紫杉醇精品 90kg，需红豆杉的树皮、枝、叶等生物量 3200 吨，按种植密度 1500 株/亩测算，需种植红豆杉 6000 亩，有利于推进农业产业结构调整优化。项目建设可提高中药农业的附加值和出口创汇。目前，含量3

5、0的紫杉醇粗制品约 20 万元/公斤，含量 99.5以上高纯度紫杉4醇约 200 万元/公斤。进口紫杉醇针剂价格为约 1800 元/针（含量30mg/5ml），国产紫杉醇针剂约 1200 元/针（含量 30mg/5ml）, 经测算该药在 21 世纪全球每年的销售额可达 60 亿美元以上。所以，项目建设将有利于培植特色经济，增加出口创汇，促进地方经济的发展和农民收入的提高。项目建设可推动中药新产品的研制开发，有利于带动其他产业的发展。项目的生产工艺完全采用毒性小或无毒性的有机溶剂，彻底取代了氯仿等强毒溶剂，实现无污染排放，产品得率高，纯度高、质量好。对紫杉醇提纯过程中的副产品 Cephaloma

6、nnine、10-DAB、Baccstin等均可回收。由于 Cephalomannine、10-DAB和 Baccstin是作为 合成紫杉特、水溶性紫杉醇的主要原料，具有广阔的市场前景，进行再次开发利用，可创造可观的经济效益；另一方面，该技术工艺可用于提取分离其他植物药产品。在红豆杉种植过程中将积极采用现代生物技术、规范种植技术和生态保护技术，主要施用生物肥料和生物农药，以建立示范性无公害、规模化种植生产基地及优质种苗繁育生产基地，同时，生物量提纯后的废渣（有机质含量 93.4%，总养分 1.77%）还可研究作为生物肥料生产的基质加以利用，并重新回到红豆杉基地种植上来，形成较好的生物循环链。第

7、二章 产品的市场前景紫杉醇作为医药的中间体或原药，经过分离处理后可作为抗癌药物，是近 20 年来抗癌药物研究领域的重要发现。临床试验结果表明，紫杉醇对晚期卵巢癌、转移性乳腺癌和非小细胞肺癌有很好5的疗效，对头部、颈部、淋巴组织、膀胱、骨髓、食管等癌症也有一定疗效。日前，国际上有数国在生产紫杉醇，规模较大的为美国百时施贵宝公司（BMS）。我国也有数家企业（大多为合资企业）生产紫杉醇原药或针剂，如北京协和、云南天成、海口制药、四川九峰、桂林晖昂等，但生产规模较小，年生产量约数公斤到数十公斤不等，并大部分出口。大部份企业均无人工种植的基地，提取分离制备将受到很大制约，而北京昌平的北京北方红豆杉生态科

8、技有限公司也仅对曼地亚红豆杉种植繁育研究，暂无提取分离制备。而我县将从种苗、种植、加工、产业化进行研究开发。1999 年全世界的紫杉醇销售量约 250300 公斤，2000 年 6 月，美国政府对美国百时施贵宝公司（BMS）的紫杉醇取消法律保护以后，预计今年的紫杉醇销售量为 500 公斤，但目前国内外紫杉醇的生产主要是从天然珍稀红豆杉中提取，然而，天然红豆杉为各国重点保护的珍稀树种，资源稀缺，近年通过天然红豆杉提取的紫杉醇量约 200-250 公斤，与市场需求量 800-1000 公斤还存在极大的市场缺口。紫杉醇针剂治疗癌症患者一般需要 3-6 个疗程，每疗程 10 针剂，每针剂紫杉醇含量为

9、30 毫克，1 个病患者约需紫杉醇 1-2 克。现世界上卵巢癌、乳腺癌等患者达 500 万人以上（有材料报导，近年我国经治疗部门确诊的患者约 185 万人），并有进一步增多的趋势。紫杉醇是继阿霉素及顺铂后最热点的抗癌新药，由于其在抗癌谱的扩大和非肿瘤性疾病方面的良好治疗前景，预计全世界癌症患者 1015% 使用,今后紫杉醇世界需求量每年将达到 1000 公斤以上，紫杉醇供需将十分悬殊。因此，研究红豆杉的种植技术，培育工业原料林基地，提取分离紫杉醇，具有极大的市场前景。6第三章 项目的意义及必要性紫杉醇属细胞毒类有机化合物，为一抗微管药物。其能促使微管蛋白二聚体装配成微管，并阻止其解聚而稳定微管

10、，从而抑制了细胞的有丝分裂起到了抗肿瘤作用，但不影响 DNA、RNA 和蛋白质的合成。化学名称为 5b，20-环氧-1，2a ，4，7b，10b，13a-六羟基紫杉烷-11-烯-9-羧-4，10-二乙酸酯-2- 乙甲酸酯-13-（2R,3R）-N-苯甲酰-3- 苯基异丝氨酸 酶 ，是一种不溶于水、白色结晶状粉末、分子结构复杂的有机化合物。其疗效优势突出，除对癌症有良好疗效外，对疟疾、类风湿性关节炎、肾病、老年性痴呆与中风的治疗也有良好的治疗作用。1971 年美国首先从太平洋紫杉树的树皮与针叶中分离出紫杉醇，因发现其有抗肿瘤活性，在 1977 年开始了临床前的研究，自1987 年用于临床后受到广

11、泛关注。在 1984、1986 年和 1990 年国外分别开始了期、期与期的临床试验。据国外文献报道，其治疗晚期耐药卵巢癌的有效率为 24%30%，联合顺铂或卡铂可提高疗效至 40%；国内报道对卵巢癌有效率为 40%。GOG 推荐紫杉醇与顺铂为治疗晚期卵巢癌一线化疗药物，有效率达 77%。至今，紫杉醇已有 40 多个国家应用于恶性肿瘤患者，被世界卫生组织认定为“ 过 去 10 年抗癌药 最大的发现，未来 10 年最有希望的抗癌药” ，并被专业人士视为“ 晚期癌症的最后一道防线” 。 自 1992 年 12 月底，美国 FDA 正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌以来，至今已有美国、英国、法国、

12、日本、意大利、挪威、丹麦、瑞典、澳大利亚、巴西、中国等 40 多个国家获准紫杉醇上市。我国从 1994 年起也开始从事这方面的研究，由于紫杉醇优良的抗癌特性，且副作用小，我国科技部、财政部和税务总局在 2000 年 97月颁布的中国高新技术产品目录中也确认紫杉醇为高新技术产品（编号：05030206），并给予鼓励发展。虽然经各国科学家的研究，为获取紫杉醇的方法有：化学半合成法，该法主要是大面积种植红豆杉树苗，再从树苗的枝叶中提取中间体 Baccatin ，再经数步化学反应合成紫杉醇。因其未摆脱红豆杉的植物资源，且增加了中间体的分离和后续的合成工序，实用价值不大；化学全合成法，是 1994 年美

13、国 Holton 小组和Nicolaours 小组研制成功，但由于紫杉醇是一种复杂且分子结构刚性极大的天然有机物，具有四个环和 11 个手性碳，为保证环的形成和立体选择性，合成难度极大，合成周期长，全合成工作最多达两年，且得率低，从报导来看，全化学合成的工业化生产还路途遥远，合成的反应需 30 步，效率太低，成本昂贵；红豆杉植物细胞组织培养。该法周期长（每个生产周期需 1.52 个月），稳定性差，尚需产业化所需设备；应用工业菌种发酵生产紫杉醇。但该法难以筛选到高产菌种，培养液紫杉醇含量低而难于工业生产。因此，目前国内外都是从天然红豆杉的树皮或枝叶中提取生产紫杉醇。然而，紫杉醇原料的供应已经出现

14、了短缺的现象，特别是红豆杉资源短缺问题更加突出。90 年代初开始，国际市场的紫杉醇原料红豆杉主要来源于印度和中国。随着印度红豆杉资源的逐步匮乏，紫杉醇的原料供应将更加依赖中国。但由于我国近年天然红豆杉资源遇受大量的破坏，2000 年开始，我国对紫杉醇的出口实行了限制，云南、四川、西藏等当地政府对天然红豆杉的采集和紫杉醇的生产进行了严格的管制。因此，人工种植红豆杉将是以后紫杉醇原料的主要来源，也是紫杉醇生产得以持续发展的必由之路。红豆杉属常绿乔木，分布于北半球，约有十余个种和几个变种，8主要分布在我国的有中国红豆杉（taxus chinensis）、南方红豆杉（T.Chinensis Var.m

15、airei）、东北红豆杉(T.cuspidata)、云南红豆杉(T.yunnanensis)、西藏红豆杉(T.wallichiana)；主要分布于欧洲的有欧洲红豆杉(Y.baccata)；分布于北美洲的有短叶红豆杉(T.floridana)和直立杂交红豆杉(T.media,T.speciosa，T.fastigiata)等，主要变种有.chinensisvar.mairei, T.cuspidatear.nana, T.baccatacvstricta,T.baccata var.fructu 等，北半球的中国、印度、缅甸、尼泊尔、美国、加拿大和欧洲是红豆杉属植物的主分布区。据报道，美国华盛顿

16、和峨勒岗两洲有 1.3 亿株短叶红豆杉（太平洋红豆杉），广布于欧洲的资源是浆果红豆杉。在亚洲红豆杉属植物主要分布我国、印度和尼泊尔等地。为了更好地比较、选择红豆杉品种，经介绍，于 2001 年 2 月份，从上海红豆杉生态建设有限公司引进了 150 株美国杂交品种曼地亚红豆杉在我县进行种植试验，到目前为止，曼地亚红豆杉的长势远不如南方红豆杉。目前，国际上紫杉醇的原药或制剂的纯度一般为99.0%，国内紫杉醇的原药或制剂的纯度一般为98.2%。然而，从红豆杉中提取紫杉醇，因红豆杉中含有大量的色素和蜡质（特别是叶片），且红豆杉中的紫杉醇与三尖杉宁碱共寄伴生，由于这两种物质的分子结构式极其相似，用一般的

17、分离方法无法得到高纯度紫杉醇。因此，为达到药用要求，提高紫杉醇的纯度就成了问题的关键。南方红豆杉虽紫杉醇含量相对较低(0.150.24，曼地亚红豆杉约 0.46)，但在提取分离制备方面却有较大的比较优势：一方面，经复旦大学药用植物研究中心测定，南方红豆杉中三尖杉宁碱含量相对较低，益于制取药用的高纯度紫杉醇，降低提取成本；另一方面，经明溪县绿色生态研究所测定，在明溪县人工栽培南方红豆杉，由于生产周9期长，水热条件优越，生物量较大(比美国曼地亚红豆杉高 35 倍，曼地亚红豆杉、南方红豆杉一年生当年生物量分别为35.4g、142.50g)，这又可用相对多的生物量来弥补相对低的紫杉醇含量，并且提取分离

18、制备紫杉醇过程中还可以获得多种市场前景广阔的药用衍生物。这些特征，使南方红豆杉具备了天然药物产业化的条件。五年来，我县在得天独厚的自然资源条件下，为充分保护和培育濒危稀缺的南方红豆杉现有资源，采用先进的育苗、造林技术，建立南方红豆杉的优质种苗繁育生产基地。在政府的扶持和指导下，福建省明溪县南方红豆杉产业有限公司积极推广先进的种植技术，按现代企业制度，以企业投入为主体，吸收多元社会资金共同投入，同时，积极争取各级政府的扶持与投资引导，规划三年内大田种植红豆杉基地 6000 亩和建立年产含量99.5高纯度紫杉醇 90kg 提取分离制备，并逐步规划扩大原料基地建设和生产规模，以达到产业化发展的目的。

19、综上所述，本项目：一则，符合国家产业政策；二则，产品市场前景十分看好，技术含量高，可产生很好的经济效益；三则，通过紫杉醇的产业化生产，降低了成品药的成本，扩大了临床应用范围，造福了广大癌症患者；四则，可成为地方新的经济增长点，将进一步促进地方经济和高新技术产业的发展；五则，随着项目的实施，将带动人工红豆杉的种植面积不断扩大，使国家一级保护树种南方红豆杉得到进一步保护，达到可持续发展，促进生态环境的建设；六则，调整优化农村农业产业结构，实现财政和农民双增收。因此，利用人工建立红豆杉工业原料林，结合上海复旦紫杉新技术有限公司的高新技术，做好集经济效益、社会效益和生态效益于一体的紫10杉醇提纯产业化

20、项目的开发和建设是十分有意义的，项目建成投产后，对我省乃至全国都将起着积极的示范作用。第四章 项目的技术基础基地种植方面：1995 年开始，由享受国务院特殊津贴的余能建专家牵头，经南京林业大学黄宝龙教授的指导，对南方红豆杉的人工培育开展了研究，采用层积变温催芽处理技术，解决了红豆杉种子休眠当年发芽率低的关键问题，在育苗、造林技术等方面取得了重大的突破：成功地育苗 72 万株，发芽率达 80以上（2002 年可完成育苗 220 万株）；已完成人工营造红豆杉 3000 余亩，造林成活率达 96以上；一年生幼林平均树高 56cm，平均抽高 38cm，平均地径达 0.7cm，生长量均大大高于目前国内其他地区，缩短了苗木的培育时间，降低苗木的生产成本，为项目的 6000 亩原料基地建设提供了坚实的技术基础。同时，明溪县为国家林业局批准实施的全国六个森林经营示范县之一，而且主要针对南方红豆杉等珍稀濒危保护树种进行开发研究，按实施方案要求，在山地完成 15341 亩造林任务，这要为本项目的实施提供政策支持。在提取分离制备方面：国际上，从红豆杉中提取紫杉醇常用的方法主要是用甲醇或 95%乙醇浸提红豆杉的树皮，除去溶剂得到浸膏；浸膏用水溶解，经脱脂后用二氯甲烷或三氯甲烷萃取；对萃取组分浓缩，浓缩后再经色谱层析得到紫杉烷类化合物的单体或混合物。该工艺操作复杂，且大量使用有机、有毒溶剂，造成严重的环境